危險度評價

危險度評價是流行病學的基本研究方法，在探索疾病的病因方面已經取得了顯著的成績，並得到廣泛應用。最經典的例子就是英國醫生Doll和Hill關於吸煙與肺癌關聯的研究。但是，在研究慢性病的病因方面，所採用的“危險因素評價”方法顯現出它的局限性。為此，近來國內外一些著名的流行病學家大力倡導“好的流行病學實踐（GoodEpidemiologyPractise，GEPs）”，目的就在於提高危險度評價的效應，確保流行病學研究工作的質量。現就危險度評價的局限性和好的流行病學實踐兩方面內容綜述如下。

危險因素指的是“與疾病的發生有聯繫，但又不一定是充分病因的因子”。通常用RR或OR及其95%可信區間（95%CL）與P值來評價危險因素與疾病的聯繫強度。當RR或OR值0.9～1.1時為無聯繫，0.7～0.8或1.2～1.4為弱聯繫，0.4～0.6或1.5～2.9為中等度聯繫，0.1～0.3或3.0～9.9為強聯繫，10為極強聯繫。也可簡單地根據RR（OR）的值的大小危險度高（≥10）、中（2～9）和低（≤2）三等級。廣義來說，危險度是指導致不良結果的機會，危險度評價是分析和評估暴露於環境危害因子與健康和安全性關係的過程，包括相對危險度評價、危險度權衡分析、危險度信息交流、投資—效益分析、決策分析、生命周期分析等一套正式或非正式的分析。

危險度研究在人類史上已有很長的歷史，公元前3200年，Sumerians有一類特殊的神父———Asipus，他們的職責是用簡單的方法來占卜吉凶（估計危險度）。現今，危險評價作為基本的也是重要的流行病學方法已經廣泛應用於疾病病因和與健康安全相關因素的研究，用於預防和控制疾病的干預措施的評價，為制訂公共衛生政策提供依據。例如，1996年加拿大聯邦—省飲水分委會應用混合物危險度評價的方法制訂出第6版《飲水質量指南》，涉及60種化學物質的最大允許濃度（MACs）。但是由於非傳染性慢性病病因的多元性和複雜性。目前採用的“危險因素評價”方法表現出了它的局限性，正日益受到流行病學界內外的評議。例如針對一些病因學研究中相互矛盾的現象，Taubes認為“流行病學在病因推斷上面臨其自身的極限”。種局限主要表現為：

（1）在研究飲食、生活方式或環境因素與疾病之間的關係時很少能得到確定性的結果，有的甚至得出相互矛盾的結果。

例如戴文燦認為被動吸煙是女性肺癌的重要危險因素，而徐肇翊等卻作出了否定的回答。在室內的氡與肺癌、殺蟲劑殘留物與乳腺癌、高壓線電磁場與腦癌、淋巴瘤、白血病等關聯上也有許多結果矛盾的報道。

（2）難以區分低危險因素和混雜因素。RR（OR）<2的低危險因素在慢性病中經常存在，它既可為高危險因素所掩蓋，也可能為偏倚及混雜因素所干擾。這種偏倚及混雜可以來自多個方面，如詢問偏倚、回答偏誤、選擇偏誤、意願偏誤、錯誤分類偏誤、回憶偏誤、出版偏誤等；也可以由不同因子之間、因子各個部分之間的相互作用所造成。然而低危險因子的作用不可忽視，特別在高發病率疾病。例如一種發病率為12%的疾病，其RR為1.2，就可在10萬人中增加2000個病人。

（3）有的危險因素得不到生物學合理性的支持，很難對疾病的病因和分佈作出恰當的解釋。例如吸煙主要誘發肺癌中的鱗癌，而被動吸煙能誘發肺癌的報道則多為腺癌。又如燒煤的空氣污染在中國已存在幾百年，而女性肺癌卻是近30年才迅速增加；東西方國家室內空氣污染情況大不相同，但女性肺癌的情況卻極其相似。

（4）研究中重視陽性結果，輕視陰性結果和低危險因素；重視導致疾病的危險因素，忽視阻抑疾病發生的保護因素；重視環境危險因素，忽視自身遺傳因素，妨礙了對疾病病因的深入研究和合理解釋。近年來對肺癌病因的深入研究就發現多食用新鮮蔬菜和水果對肺癌有保護作用。而高脂肪飲食特別食物富含飽和脂肪酸為肺癌的危險因素，在不吸煙婦女其OR值可高達11。徐肇翊等通過在遼寧省7個城市進行有關肺癌的病因研究后認為：吸煙只能解釋2/3的男性肺癌和1/3的女性肺癌的發病歸因，而男女肺癌的增長要從近二、三十年中新增長的又是作用於男女雙方的因素，例如飲食結構、遺傳因素、機體的易感性和抵抗力、內分泌的作用等方面去找原因。WUAH等在美國進行的一項人群為背景的多因素研究中發現：肺癌病人的一級親屬患呼吸道癌症的危險性增加30%（95%CL0.9～1.8），肺癌病人的女性親屬患肺癌的危險性增加3倍，而且這種危險性的增加不受吸煙史的影響。

造成上述局限性的可能原因有：

（1）病因理論自身的不完善。陶秋山等認為現有的病因理論在群體病因與個體病因的關係，病因、危險因素與決定因素的關係，病因的作用模式與疾病預防的關係方面存在缺陷。它將人群看作是個體的簡單疊加，妨礙病因學研究進入宏觀（群體）水平。病因、危險因素、決定因素的概念也是交互不清的，是不同學者從不同需要的角度提出的，應該重新界定。

（2）慢性病的病因是多因素的、多層次的，其作用是長期、交叉、複雜的，使慢性病因的危險因素評價增加了難度。傳染病簡單的病因鏈作用模式已不適合慢性病複雜的病因網作用模式。

（3）缺乏長期定量測定暴露的方法，難以正確計算和評價危險度。環境暴露量的測定是病因研究不可缺少的重要環節，方法有問卷法、固定點採樣法、個人採樣器法和生物學監測法，目前常用的問卷法會導致暴露描述的重要偏差。最有意義的是將個人監測與生物標記監測結合的方法，但目前真正能用於病因研究的生物標記物還非常少，長期的個人監測也難以堅持實施。

（4）研究者的學術素質和職業道德的影響。

疾病危險因素評價的局限性問題已引起國內外流行病學家的關注。1997年7月，美國室內空氣研究中心（CLAR）、廣州醫學院、紐約醫學院和中華流行病學學會在廣州聯合召開“疾病危險因素評價與好的流行病學實踐（GERs）國際研討會”。會議以肺癌的病因研究為重點，探討如何遵循正確的流行病學實踐的原則來評價疾病的危險因素，提出從流行病學調查、環境暴露監測和分子流行病學研究三個方面，特別是以不吸煙女性肺腺癌為主要研究對象，深入探討肺癌的病因及發病機制。耿貫一、Ry-lander、陶秋山等對GERs都有詳盡的論述，杜應秀等更從假設及目的、研究對象、資料收集、環境暴露量測定、環境暴露標記物測定、數據處理、數據的解釋和研究者八個方面系統地解釋了GERs的基本原則。

（1）提高研究者的學術素質和道德修養。流行病學工作人員應具備多方面專門知識，除流行病學外，還應包括醫學、病理學、毒理學、工業衛生學、統計學、危險度估計等。在設計、調查及分析時都能注意控制偏倚及混雜因子，仔細地、嚴格地審查結果，實事求是地分析結果，重視低危險因素和陰性結果的作用，正視研究的缺陷及其對結果的影響。DukersN等對人類皰疹病毒8型（HHV8，也稱Kaposi肉瘤相關病毒）感染的危險因素進行了長達12年的隊列研究，發現了在男性同性戀中HHV8經口—生殖器傳播的強有力證據，但在結果評價中還是實事求是地提出了該研究的7個方面局限性。這種自我剖析精神正是我們應該提倡的。

（2）重視資料收集的質量控制。要遵循大數法則（足夠的調查例數）、研究組與對照組的同質性、取樣的隨機性、可比性評價、標準化、控制和排除偏誤等原則。

（3）將聯繫推論到病因時，必須符合因果判定的標準。時間順序、一致性、劑量—反應關係、生物學的合理性是最重要的標準。即使是高危險度的聯繫，當不符合上述標準時，也不能上升為因果聯繫。

（4）進行Meta分析和合併分析（Pooledanalyses）。Meta分析是一種將許多意義不明確的研究結果合併起來，以觀察這些研究是否趨向同一方向的統計學方法。合併分析是另一種利用資料的好方法。進行合併分析時，研究者們預先協商好，用相似的研究方案、調查內容和調查方法，然後分別在各地單獨進行調查，最後將資料進行合併分析，往往能夠得到最好的效果。耿貫一、杜應秀、Matanos-ki都強調了它們的作用。

（1）提高統計效能，加強結論和分析的說服力。

（2）把陽性結果的有效範圍進一步精確化。

（3）探索得出某些新的結論或單個研究未闡明的問題。

（4）評價結果的一致性，試圖解決或調和不同研究結論間的矛盾。趙寧、張楊、陳若陵、錢明等已經運用Mata分析方法進行了胃癌、肺癌、職業腫瘤和碘缺乏智力損害的危險度研究。

（5）運用分子生物學技術進行危險因素研究，更多地應用生物標記物來評價環境暴露。生物標記物可以分為敏感性標記物、暴露性標記物、效應性標記物三類，用以表示不良的暴露對疾病易感的情況或對疾病的早期警告，它應該能反映：個體是否在污染環境中暴露，暴露的強度，暴露者的易感性，臨床前的某些指征，或者疾病在未達到不可逆轉的階段。還要求其測定能標準化，容易質量控制，有足夠的靈敏度和好的重複性。已知與肺癌有關的標記物有P53、P21、Myc、Rb、FH1T、CYP1A1、CYP。