天然藥物化學

天然藥物化學(medicinal chemistry of natural products)是系指運用現代科學理論與方法研究藥用植物或植物中具有生理活性成分的化學分支學科。

其研究內容包括:

1、各種天然藥物化學成分和活性成分的結構特點、理化性質、提取分離及結構鑒定等知識，以探索其防病治病的原理，並根據已闡明結構的成分，按植物親緣關係尋找同類成分，以擴大藥用植物資源、發掘新的生物活性成分。

2、研究有效成分在植物體內隨生態環境、生長季節、時間消長以及發育階段的動態變化，以了解和掌握提高中草藥品質的變化規律，為規範化種植(GAP)的研究提供科學依據。

3、研究中草藥在加工炮製和貯藏過程中的成分變化，為保證中草藥療效以及中草藥及其製劑質量標準的制定和控制提供科學依據。

4、研究有效成分的構效關係，以便利用先導化合物進行結構修飾和改造，合成或半合成高效、低毒、安全的新的衍生物。

天然藥物利用自然界中的植物、動 物及礦物質等經簡單加工而製成的藥物。在我國，天然藥物一般指中藥材，由於中藥中絕大部分都是植物類藥物，且古代的稱謂是“本草”，所以又稱中草藥，具有我國自己的特點，與中醫共同構成了中國民族文化的瑰寶，是中華民族五千年以來繁衍昌盛的一個重要因素，也是全人類的寶貴遺產。

本課程是高等院校中藥學、藥學、製藥工程等專業的必修或主要專業課程，其涵蓋的專業知識涉及藥物的研發、生產和監管的各個環節，特別是在創新藥物分子的發現、中藥或民族藥物現代化等領域發揮著不可替代的作用。

天然藥物化學學科知識繁雜，先修課程包括有機化學、分析化學、有機化合物光譜解析等。

人類發展和進化的過程同時也是人類不斷與疾病做鬥爭的過程。據記載人類利用天然產物作為藥物已有幾千年的歷史，在遠古時代，人類有了身體上的痛苦或稱謂“疾病”就開始從自然界中尋找被稱為“葯”的物質來緩解疾病帶來的痛苦。這種來自自然界的可以緩解或治療疾病的物質就是最原始的“藥物”，並一代代流傳下來，國外稱之為“天然藥物(natural medicines)”，我國稱之為“中草藥(Chinese herbal medicines)或中藥(Chinese materia medica,CMM)”。之所以能防病治病，其物質基礎在於其中所含的具有活性的化學成分。

我國明代李挺所著的《醫學入門》（1575年）記載了用發酵法從五倍子中得到沒食子酸的過程。書中所謂“五倍子粗粉並礬，曲和勻作酒麴樣入瓷器避不見風，候生白取出”，“生白”即沒食子酸生成之意，這是世界上最早從天然產物中得到的有機酸。李時珍在《本草綱目》（1596年）中詳細記載了用升華法製備、純化樟腦的過程。

1805年21歲的德國藥劑師Sertürner從罌粟中首次分離出單體化合物嗎啡(morphine)，開創了從天然產物中尋找活性成分的先河。這一偉大功績不僅是人類開始利用純單體化合物作為藥物的標誌，也是天然藥物化學初級階段開始形成的標誌。緊接著又陸續從植物中分離出吐根鹼(emetine)、馬錢子鹼(brucine)、士的寧(strychnine)、金雞納鹼(cinchonine)、奎寧(qui-nine)、咖啡因(caffene)、尼古丁(nicotine)、可待因(codeine)、阿托品(atropine)、可卡因(cocaine)和地高辛(digitoxin)等具有活性的單體化合物。但是，由於受到當時分離技術和結構鑒定技術限制，天然藥物化學方面的研究進展相當緩慢，表現在主要集中於酸性或鹼性等易於處理的成分的研究上。

第二次世界大戰期間，20世紀偉大成就之一青霉素的偶然發現以及廣泛應用不但擴大了天然藥物的研究範圍，同時也加速了其發展速度。到20世紀90年代，約80%的藥物都與天然產物有關：有的直接來源於天然產物，有的通過對天然產物的結構修飾，有的受天然產物結構的啟發而設計後人工合成。意義重大、標誌性天然藥物的發現包括：20世紀50年代Wall博士從中國特有植物喜樹Camptotheca acuminata Decn中分離出抗癌活性成分喜樹鹼(camptothecin)，后經結構修飾誕生抗癌藥物伊立替康(Irinotecan)和托泊替康(Topotecan)；60年代從植物中發現的抗癌藥物長春鹼(vinblastine)和長春新鹼(vincristine)以及1989年美國批准上市的長春鹼衍生物(vinorelbine)；美國Merck公司篩選開發並於1987年被批准上市的用於治療高膽固醇血症和混合型高脂血症的藥物洛伐他汀(lovasatine)也是來源於自然界中里程碑式的標誌性天然藥物之一；90年代從紅豆杉中發現的抗癌藥物紫杉醇(taxol)及其衍生物多烯紫杉醇(docetaxel)等，這些都是天然藥物研究開發的成功例證。

青蒿素（Qinghaosu, arteannuin, artemisimnin）是我國科學家從黃花蒿Artemisia annua L.葉中得到的新型抗虐倍半萜過氧化物，是我國自主開發的在該領域最傑出的工作，1977 年3 月在《科學通報》上首次發表了其獨特的結構，2002 年4 月22 日，復方蒿甲醚被列入WHO 第12 版基本藥物名錄的核心目錄。中國發現者屠呦呦因此獲2015諾貝爾生理學或醫學獎。

目前國外以天然產物作為藥物主要有兩類：一類是單體成分，如嗎啡、麻黃鹼、青霉素、東莨菪鹼、利血平、青蒿素、紫杉醇等；另一類是某一類混合成分，如銀杏葉製劑等。

1、以化學研究為導向(chemical oriented)的天然產物活性成分研究：其突出特點是以化合物為核心，也就是最傳統的研究天然產物化學的方法。採用這種策略的關鍵環節是獲得儘可能多的不同類型的化合物。其研究程序通常是首先根據天然藥物在傳統醫學或者民間應用情況，或者植物的親緣關係等確定研究對象，有時也隨機選取研究對象，如非洲熱帶雨林植物、高等真菌或微生物發酵產物等，再通過現代天然藥物化學的研究方法從中獲得各種類型的化合物，並進行結構鑒定和分析，以此作為物質基礎，根據文獻資料提供的信息等定向研究其生物活性，最終發現新葯或先導化合物。這種研究方法在20世紀普遍使用並已經取得顯著的成果。

2、以生物活性為導向(bioassay guided)的天然產物活性成分研究：實際上是活性評價與化學活性成分的分離相結合的策略，這是20世紀80年代以後發展起來的一種研究方法。採用這種策略的關鍵是必須對每一步驟的分離樣品都要進行生物活性評價，活性篩選技術和高效快速篩選體系的建立和有效發揮功能將起到決定性作用。其研究程序是首先通過生物活性的指標跟蹤化學成分分離純化的整個過程，確定需要分離的部位或組分以便更有效地獲得有效成分，然後針對具有活性的部位或組分進行有選擇的分離，直至獲得活性理想的化學成分。這種方法目的明確，強調並實現了化學研究與生物活性研究的密切結合。但此研究方法也有明顯的缺點：活性評價與化學分離不能同步而制約研究進度；生物活性實驗方法的靈敏度不夠會導致有效成分的遺漏；隨著分離純化的進行發現生物活性下降甚至最後分離得到的單體反而沒有活性；工作量較大，不可能用多個活性指標去跟蹤每一步驟分離的樣品；如果僅用1~2個活性指標進行活性跟蹤顯然是不全面的。總的來說，這種研究方法過程比較長、工作效率低、勞動強度較大，還不能保證所篩選出的化合物可以直接作為新葯或先導化合物或申請專利。

1、與合成化學（synthetic chemistry）的關係

從非常重要的經典學科——有機化學的發展歷史很容易看出：天然藥物化學的研究歷史其實就是有機化學的發展史，有機化學的起源就是對天然產物的研究。

對天然藥物的研究促進了有機化學理論及應用的發展，而反過來有機化學理論的應用與發展也進一步促進了對天然產物的研究。Wallach 通過對天然脂環式化合物的研究提出了碳環張力理論；Haworth 通過對糖的結構研究提出了著名結構表示方法（Haworth projection）；Ruzicka 通過對天然萜類結構的研究提出了萜類的生源異戊二烯規則（biogenetic isoprene rule）；Woodward 通過合成 VB（vitamin B）等複雜天然產物得到啟發提出了著名的“軌道對稱守恆定律”（conservation of orbital symmetry）；Bartont 和 Hassel等通過對天然甾體化合物結構的研究提出環狀化合物立體構型構象理論（the concept of conformationand its application in chemistry）。

同樣，有機化學理論對天然藥物的發展，如對具有生物活性的天然產物的半合成、全合成及結構修飾等，也具有非常重要的指導意義。隨著對天然產物生物合成的了解，也促成了新興學科——仿生合成化學（biomimetic synthesis）的誕生。Robinson 利用仿生合成的方法合成了托品酮（tropinone），開創了仿生合成的先河，而後又有人利用仿生合成的方法合成了黃體酮（progesterone）、虎皮楠鹼（aphniphylline）等天然產物。

20 世紀偉大的化學家Woodward 曾說：“結構已知但未全合成的化合物，對於化學家來說就象未攀登的高峰、未發現的海洋、未到達的星球、未開墾的土地。”

2、與現代提取分離純化技術（modern technology of extraction, isolation, and purification）的關係

天然產物結構複雜，結構類似的化合物往往共生於一體，所以分離得到單體化合物非常困難。但隨著現代提取分離技術的發展，使得分離得到單體化合物變得相對容易。Tiselius 發明了吸附色譜法（adsorption chromatography），Martin 和 Synge 開發並應用了分配色譜法（partion chromatographyanalysis ）， Craig 發 明 了 逆 流 分 溶 裝 置（countercurrent distribution），Ito 博士發明了高速逆流色譜（high speed counter current chromato-graphy，HSCCC）等，這些發明對天然產物的研究起到了至關重要的作用。目前，天然藥物化學的發展已從常量、易得的成分轉向微量、甚至超微量的活 性 成 分 的 研 究。 HSCCC 、制 備 薄 層 色 譜（preparative thin-layer chromatography，PTLC）、高效 薄 層 色 譜（ high performance thin-layerchromatography，HPTLC）、高效液相色譜（highperformance liquid chromatograph，HPLC）、閃柱色譜（flash chromatography）、毛細管電泳（capillaryelectrophoresis，CE）、真空液相色譜（vacuum liquidchromatography ， VLC ）、超聲提取（ ultrasonicextraction）、微波萃取（microwave extraction）、仿生 和 半 仿 生 提 取（ bionic and semi-bionicextraction）、膜分離技術（membrane separation）、分子蒸餾技術（molecular distillation）及分子印跡技術（molecular imprinting）等新技術的發展和應用極大地促進了天然產物的研究。

目前，微量成分、水溶性成分、超大分子、生物大分子等也得到了深入研究。特別需要指明的是，現代分離技術與現代結構鑒定技術的聯用在天然產物的研究歷史上堪稱一次重大革命。

3、與現代譜學（modern spectroscopy）的關係

天然產物數量巨大、結構類型繁多，其中立體異構體的測定最為困難。在現代譜學技術應用以前，天然產物的結構確定主要是通過各種化學反應，如製備衍生物、化學降解甚至全合成方法對照等手段來完成，一個複雜化合物的結構鑒定往往花費幾十年的時間，如膽固醇、膽酸、嗎啡、番木鱉鹼等化合物合物的結構確定

。從 20 世紀 60 年代開始，隨著各種分離技術和譜學技術的飛速發展以及廣泛應用，天然產物的研究取得了顯著進步，如結構更為複雜的天然藥物利血平（reserpine）從發現、確定結構到人工全合成，僅用了短短 4 年（1952—1956 年）的時間。而近 30 年來，現代譜學解析方法（NMR、MS、IR、UV、ORD、CD、X-ray），尤其是二維核磁共振技術的應用，如1H-1H 化學位移相關譜（1H-1H COSY）、HMQC 譜（heteronuclear multiplequantum coherence）、HMBC 譜（heteronuclear multi-ple bond correlation）、NOESY（nuclear overhausereffect spectroscopy）譜等，極大地加快了天然產物化學的研究速度。

Ernst 正是因為對二維核磁共振技術應用研究的貢獻，獲得 1991 年諾貝爾化學獎。其他還有村田（Murata）創立的根據鄰位的偶合常數決定構型的方法（Murata’s method of J-based configurational assignment），岸義人（Kishi）創立的核磁資料庫（Kishi’s NMR database method），Mosher酯衍生物分析法（Mosher ester analysis）等。

4、與藥用植物學（medicobotany）的關係

藥用植物學是研究具有藥用價值的植物，包括研究其形態、組織、生理功能、分類鑒定、細胞組織培養、資源開發和合理利用的學科。天然藥物化學研究的主要研究對象 90%以上都是陸生高等植物，即所謂的植物葯或草藥，所以與藥用植物學有著非常密切的相輔相承的關係。

對天然產物化學與植物分類之間關係的研究促進了植物化學分類學（plant chemotaxonomy）的產生。相近緣的植物具有相近的遺傳特徵，自然應該有相似或相近的次生代謝產物，特殊的植物群體含有特殊的次生代謝產物，如銀杏內酯僅存在於銀杏中，紫杉烷類化合物僅分佈在紫杉屬植物中，烏頭生物鹼類主要存在於毛莨科（Ranunculaceae）烏頭屬（Aconitum L.）、翠雀屬（Delphinium L.）和飛燕草屬[Consolida (DC.) Opiz.]植物中。所以植物的分類不僅可以由傳統的形態學為指導進行分類，而且可以因其體內次生代謝產物即化學成分結構相同或相近而進行分類研究，對於發掘、利用和研究藥用植物起到了非常大的促進作用。

隨著多學科的相互滲透與交叉，天然產物研究與生物學研究越來越密切，天然藥物研究的對象也日益擴大。在過去的100多年間，天然產物化學研究的對象主要是陸生植物資源。近20年來以開發海洋資源為標誌的“藍色革命(blue revolution)”正在形成前所未有的浪潮。

天然產物研究的對象從傳統的陸生動植物逐漸向海洋動植物、無脊椎動物、微生物等發展，並且從近海生物向極地海洋生物延伸，研究範圍也從傳統的萜類、生物鹼類、甾體類等向結構更為複雜的聚醚類、大環內酯類、前列腺素類、超級碳鏈化合物以及生物活性內源性物質如多糖、多肽等延伸。