血管內皮損傷

血管內皮細胞是介於血流和血管壁組織之間的一層單核細胞，可通過自分泌、內分泌、旁分泌三種途徑分泌一系列NO、PGI2、ET-1等血管活性物質發揮調節血管緊張性、抗血栓形成、抑制平滑肌細胞增殖及血管壁炎症反應等功能。NO是內皮細胞產生最重要的舒血管因子，由內皮細胞的NO合酶（eNOs）作用於L-精氨酸產生，NO可擴散至血管壁平滑肌細胞激活鳥氨酸環化酶，介導cGMP調控的血管舒張。不僅如此，NO還具有抑制血小板聚集、抑制單核細胞粘附於內皮細胞、抑制平滑肌細胞增殖等作用。然而血管內皮在受到一系列有害因素作用時，內皮細胞釋放的舒血管因子減少，縮血管因子增多，打破血管平衡穩態，最終導致一系列心血管事件的發生。

內皮細胞結構和功能的改變是多種心血管疾病的共同病理基礎。已證實，高血壓、冠心病等患者內皮結構和功能嚴重受損。

原發性高血壓患者幾乎都有血管內皮損傷，雖然內皮損傷與高血壓孰因孰果尚未明確，但目前的研究結果傾向於認為高血壓患者內皮受損繼發於高血壓。血壓急劇升高損害內皮細胞，使內皮細胞釋放NO減少，NO生物利用度降低。高血壓患者內皮功能障礙還可能與遺傳有關，Zizek等研究顯示，與無高血壓家族史的血壓正常人群相比，具有高血壓家族史的正常血壓人群，其左室心臟指數明顯增高

冠心病是心血管疾病的常見病之一，其病理基礎是脂質在受損的內皮下聚集形成動脈粥樣硬化斑塊。低密度脂蛋白（LDL）可通過多種方式損害L-精氨酸/NO通路，其中RAS系統在損害血管內皮中扮演重要角色，血管緊張素受體I型（At1R）與活性氧化物釋放增多、血管細胞凋亡、氧化低密度脂蛋白受體表達增加、粘附分子和促炎因子增多相關，而高膽固醇可增加At1R密度及At1R對縮血管物質的反應。At1R還可增加血管緊張素原和血管緊張素的產生等損害血管內皮，At1R拮抗劑明顯改善高膽固醇相關的內皮功能障礙。另一機制可能與NO合酶內源性競爭性抑製劑二甲基精氨酸（ADMA）的產生有關，血管壁的氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）抑制二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH），使ADMA降解減少。此外，ADMA還可增加ox-LDL的受體LOX-1的表達。

氧自由基的產生和清除失衡產生“氧化應激”反應。生理狀態下，氧化應激可調節細胞功能、受體信號和免疫反應，但過度的氧化應激則會通過促進血管平滑肌和炎症細胞的生長和遷移、降解細胞外基質、促進內皮細胞凋亡、激活轉錄因子（NF-kB、AP-1）、促進炎症因子和黏附分子（ICAM-1, VCAM-1 , E-選擇素）過表達等方式損傷內皮細胞。氧化應激主要由氧自由基介導，統稱活性氧物種（ROS）。ROS主要與被血管緊張素II（AtII）、血流切應力、高血糖等激活的NADPH-氧化酶有關。ROS增加胞質內鈣離子濃度，減少NO的生成，使血管舒張作用減弱。同時，鈣離子內流消耗ATP，使ATP減少。NO和ATP共同減少導致血管內皮受損。

腎素-血管緊張素系統（RAS）在心血管疾病的發生髮展中起重要作用，腎素可將血管緊張素原轉換成血管緊張素I（AtI），AtI在血管緊張素轉換酶（ACE）和其他酶的作用下生成具有強烈收縮血管作用的血管緊張素II（AtII）。AtI不僅增加血管阻力，還可刺激血管平滑肌和心肌細胞增殖，促進氧化應激反應的發生及促進血栓形成。ACE促進AtII的生成，抑制緩激肽的活性，使NO的釋放減少。

低密度脂蛋白（LDL）在血管壁聚集並氧化形成氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）。ox-LDL上調MCP-1、ICAM-1、VCAM-1、P-選擇素、E-選擇素等多種粘附分子的基因表達，促進單核細胞粘附於血管內皮細胞。ox-LDL的這些作用主要通過激活其受體LOX-1實現，內皮細胞通過LOX-攝取ox-LDL引起內皮細胞激活、功能障礙、完整性丟失及分泌功能紊亂。ox-LDL與LOX-1結合還可促進內皮細胞凋亡。

內皮微顆粒是內皮細胞受到刺激、損傷或內皮細胞發生凋亡時從細胞膜脫離下來的所釋放的直徑在0.2μm~1μm並攜帶有內皮細胞某些抗原特性的的微小囊泡。研究顯示內皮細胞釋放的EMP可降低內皮細胞NO合酶（eNOs）的活性，使具有舒血管作用的NO合成減少，同時降低NO的生物利用度，破壞NO介導的內皮依賴性血管舒張功能。

同型半胱氨酸是一種興奮性神經遞質，高濃度同型半胱氨酸使超氧化物產生增加，而細胞內抗氧化酶谷胱甘肽過氧化物酶或細胞外超氧化物歧化酶則受高濃度同型半胱氨酸抑制而使超氧化物滅活減少，兩者導致超氧化物急劇增多，引起氧化應激反應的發生，最終損傷血管內皮。此外，使用葉酸可部分減輕由同型半胱氨酸引起的血管內皮功能損傷。因此，同型半胱氨酸是血管內皮損傷的不可忽視的因素之一。

內皮細胞受損導致所釋放的舒血管因子和縮血管因子失衡，其中以NO和血管緊張素II最為重要。但內皮細胞損傷是一種可逆性改變，可通過運動、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑製劑、血管緊張素受體阻斷劑、中醫藥和生活方式干預等措施修復內皮損傷。

ACEI

ACE抑製劑（ACEI）主要通過兩種途徑保護內皮細胞：一是抑制ACE減少AtII的生成使內皮細胞免於應激反應的損傷；二是抑制緩激肽的降解，使內皮細胞釋放更多NO。該兩種機制在動物實驗及體外實驗中均已被證實。

最近的研究顯示，AtII通過刺激NADPH氧化酶促使過氧化物、氫氧化物、過氧亞硝酸鹽的聚集，從而導致炎症反應的發生。儘管ARB類藥物利於內皮功能修復的作用機制不完全清楚，但有研究表明ARBs可通過抑制AtII刺激產生的NADPH的活性，減少超氧化物的產生及NO的降解從而發揮抗氧化作用。此外，ARBs還可增強超氧化物歧化酶的抗氧化能力，增強NO的活性。

β受體阻滯劑是治療高血壓的一線藥物，然而傳統的β受體阻滯劑藥物在臨床的作用已受到質疑，第三代β受體阻滯劑（卡維地洛、拉貝洛爾、奈必洛爾）已被用於臨床。這些新葯的共同特徵是舒張外周血管，但機制各不相同。卡維地洛是α1腎上腺素受體阻滯劑，有研究顯示在高血壓及II型糖尿病患者中，卡維地洛可增加血流介導的血管舒張功能及改善內皮功能而不影響脂質或糖代謝。奈必洛爾是高選擇性的β1腎上腺素受體阻滯劑，可刺激內皮細胞NO合酶（eNOs）釋放NO，增加血流介導的血管舒張功能，降低外周血管阻力及抗氧化應激。奈必洛爾還具有增加胰島素敏感性，調節脂質代謝等作用。

磷酸二酯酶-5抑製劑

磷酸二酯酶類（PDEs）是一類調節細胞內環核苷酸（如環磷酸鳥苷cGMP、環磷酸腺苷cAMP）水平的蛋白。磷酸二酯酶-5（PDE5）抑製劑可增加cGMP的活性，增強NO信號通路，產生血管舒張效應。

HMG CoA還原酶抑製劑

他汀類藥物不僅減少心血管事件的發生，同時減少總死亡率，可作為心血管事件的一級及二級預防用藥。他汀類藥物直接激活eNOs促進內皮細胞迅速釋放NO和抑制內皮素-1發揮抗氧化作用從而達到內皮保護作用。其機制可能與甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)水平降低，直接減少ET-1的分泌，降低ox-LD水平，NO合成釋放增加，刺激細胞膜上ET-1受體合成增加等有關。他汀類藥物還可減少At1R的表達並下調其功能。

中醫藥及生活方式干預

中醫院在改善血管內皮功能，治療心血管疾病中也取得了很多研究成果。我們實驗室研究證實黃連素能抑制內皮微顆粒的產生，增強內皮祖細胞的功能。此外，腦心通、通心絡、血脂康膠囊等對修復血管內皮均有較好的作用。

血管內皮穩態的破壞與生活環境及生活方式密切相關。肥胖、吸煙、不良生活習慣及慢性應激均可導致血管內皮受損，因此，良好的生活環境及生活方式對維護血管內皮具有重要意義。ACC/AHA推薦每天堅持至少30分鐘的有氧運動以減少心血管事件的發生。不論是否存在心血管危險因素或心血管疾病，規律性有氧運動能顯著提高NO的生物利用度，改善血管內皮功能。規律性有氧運動還可減少血管的氧化應激反應，短期及長期的隨訪性研究均證實規律性有氧運動可減少CRP、纖維蛋白原、ICAM-1、VCAM-1、P-選擇素及MMP-9等促炎因子水平。其他的生活方式干預措施還有戒煙、減輕體重、控制飲食等。