被動靶向製劑

自然靶向製劑，這是載葯微粒進入體內即被巨噬細胞作為外界異物吞噬的自然傾向而產生的體內分佈特徵。這類靶向製劑利用脂質、類脂質、蛋白質、生物降解高分子物質作為載體將藥物包裹或嵌入其中製成的微粒給葯系統。

這類靶向製劑主要有脂質體、微球、納米囊和納米球等。

一、脂質體

脂質體(!iposome)系指將藥物包封於類脂質雙分子層內而形成的微型泡囊體。具有類細胞膜結構，在體內可被網狀內皮系統視為異物識別、吞噬主要分佈在肝脾、肺和骨髓等組織器官，從而提高藥物的治療指數。

60年代末llahman等人首先將脂質體作為藥物載體應用。近年來，隨著生物技術的不斷發展，脂質體製備工藝逐步完善；脂質體作用機制進一步闡明，加之脂質體適合體內降解、無毒性和無免疫原性，特別是大量實驗數據證明脂質體作為藥物載體可以提高藥物治療指數、降低藥物毒性和減少藥物副作用，並減少藥物劑量等優點。因此，近年來脂質體作為藥物載體的研究愈來愈受到重視，這方面的研究進展非常迅速。

（一）、脂質體的分類

脂質體按照所包含類脂質雙分子層的層數不同，分為單室脂質體和多室脂質體。含有單個雙分子層的泡囊稱為單室脂質體(singer unilamelar vesicles，SUV)，粒徑約0.02-0.08μm；

含有多層雙分子層的泡囊稱為多室脂質體(muhilamellarvesicles，MLVs)，粒徑在1-5μm之間；大單室脂質體 (large unilamellar vesicles LUVs)為單層大泡囊，粒徑在0.1-1μm之間。水溶性藥物包封於泡囊的親水基團夾層中，而脂溶性藥物則分散於泡囊的疏水基團的夾層中。大單室脂質體包封的藥物量可比單室多10倍，甚至數十倍。

（二）、脂質體的組成、結構

脂質體的組成、結構與表面活性劑構成的膠束(micelle)不同。脂質體由雙分子層所組成，而膠束是由單分子層組成。脂質體的組成成分是由類脂質(如磷脂和膽固醇)為膜材及附加劑組成。磷脂結構中含有一個磷酸基和一個季銨鹽基，均為親水性基團，還有兩個較長的烴基為疏水鏈。膽固醇亦屬於兩親物質，其結構中亦具有疏水與親水兩種基團，其疏水性較親水性強。

磷脂分子形成脂質體時，具有兩條疏水鏈指向內部，親水基在膜的內外兩個表面上，磷脂雙層構成一個封閉小室，內部包含水溶液，小室中水溶液被磷脂雙層包圍而獨立，磷脂雙室形成泡囊又被水相介質分開。脂質體可以是單層的封閉雙層結構，也可以是多層的封閉雙層結構。在電鏡下，脂質體的外形常見約有球形、橢圓形等，直徑從幾十納米到幾微米之間。

（三）、脂質體的材料

脂質體的膜材主要由磷脂與膽固醇構成，兩種成分形成了脂質體的雙分子層結構，類似“人工生物膜”，易被機體消化分解。

1、磷脂類

磷脂類包括卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂以及其他合成磷脂等，都可作為脂質體的雙分子層基本材料。卵磷脂是以蛋黃卵磷脂為原料，用氯仿為溶劑提取製得，但產品中氯仿不易除盡，成本比豆磷脂高。豆磷脂的組成為卵磷脂與少量腦磷脂的混合物。供注射用的豆磷脂必須經過進一步精製除去致熱、致敏和降壓的物質。

2、膽固醇

膽固醇與磷脂是共同構成細胞膜和脂質體的基礎物質。膽固醇具有調節膜流動性的作用，故可稱為脂質體的“流動性緩衝劑”。有文獻報道，膽固醇具有增大脂質體的包封率和載藥量的作用。當低於相變溫度時，膽固醇可使膜減少有序排列，而增加流動性；高於相變溫度時，由於可增加膜的有序排列而減少膜的流動性。

（四）、脂質體的理化性質

1、相變溫度脂質體的物理性質與介質溫度有密切關係，當升高溫度時脂質體雙分子層中疏水鏈可從有序排列變為無序排列，從而引起一系列變化，如膜的厚度減小，流動性增加等。轉變時的溫度稱為相變溫度(phase transition temperature)，它取決於磷脂的種類。脂質體膜可以由兩種以上磷脂組成，它們各有特定的相變溫度，在一定條件下它們可同時存在不同的相。

2、電性酸性脂質如磷脂酸(PA)和磷脂醯絲氨酸(PS)等的脂質體荷負電，含鹼基(氨基)脂質如十八胺等的脂質體荷正電，不含離子的脂質體顯電中性。脂質體表面電性與其包封率、穩定性、靶器官分佈及對靶細胞作用有關。

（五）、脂質體的特點

脂質體即可包封脂溶性藥物，也可包封水溶性藥物，藥物被脂質體包封后其主要特點如下：

1、靶向性

脂質體進人體內可被巨噬細胞作為外界異物而吞噬，主要被單核—巨噬細胞系統的巨噬細胞所吞噬而攝取，形成肝、脾等網狀內皮系統的被動靶向性。脂質體可用於治療肝臟腫瘤和防止腫瘤擴散轉移，以及肝寄生蟲病、利什曼病等單核—巨噬細胞系統疾病。如抗肝利什曼原蟲葯銻酸葡胺被脂質體包封后，藥物在肝中的濃度提高200—700倍。脂質體經肌肉、皮下或腹腔注射后，可首先進入局部淋巴結中。

2、細胞親和性與組織相容性

因脂質體是類似生物膜結構的結構，對正常細胞和組織無損害和抑制作用，有細胞親和性與組織相容性，並可長時間吸附於靶細胞周圍，使藥物能充分向靶細胞靶組織滲透，脂質體也可通過融合進入細胞內，經溶酶體消化釋放藥物。如將抗結核藥物包封於脂質體中，可將藥物載人細胞內殺死結核菌，提高療效。

3、緩釋作用

許多藥物在體內由於迅速代謝或排泄，故作用時間短。將藥物包封成脂質體，可減少腎排泄和代謝，延長藥物在血液中的滯留時間，使藥物在體內緩慢釋放，從而延長了藥物的作用時間。

4、降低藥物毒性

藥物被脂質體包封后，有效地在肝、脾和骨髓等單核—巨噬細胞較豐富的器官中濃集而使藥物在心、腎中累積量比遊離藥物低，對心、腎有毒性的藥物或對正常細胞有毒性的抗癌藥包封脂質體后，可明顯降低藥物的毒性。如兩性黴素B，它對多數哺乳動物的毒性較大，製成兩性黴素B脂質體，可使其毒性大大降低，而不影響抗真菌活性。

5、保護藥物提高穩定性

一些不穩定的藥物被脂質體包封后，可受到脂質體雙層膜的保護。如青霉素G鹽，對酸不穩定，口服易被胃酸破壞，製成脂質體則可提高其穩定性和口服吸收的效果。

（六）、脂質體的製備

脂質體的製備方法很多，常用的有：

1、注入法

將磷脂與膽固醇等類脂質及脂溶性藥物共溶於有機溶劑中(一般多採用乙醚)，然後將此藥液經注射器緩緩注入加熱至50-60℃(並用磁力攪拌)的磷酸鹽緩衝液(可含有水溶性藥物)中，加完后，不斷攪拌至乙醚除盡為止，即製得脂質體，其粒徑較大，不適宜靜脈注射。再將脂質體混懸液通過高壓乳勻機兩次，所得的成品，大為單室脂質體，少數為多室脂質體，粒徑絕大多數在2μm以下。

2、薄膜分散法

將磷脂、膽固醇等類脂質及脂溶性藥物溶於氯仿(或其他有機溶劑)中，然後將氯仿溶液在玻璃瓶中旋轉蒸發，使在燒瓶內壁上形成薄膜；將水溶性藥物溶於磷酸鹽緩衝液中，加入燒瓶中不斷攪拌，即得脂質體。

3、超聲波分散法

將水溶性藥物溶於磷酸鹽緩衝液，加入磷脂、膽固醇與脂溶性藥物共溶於有機溶劑的溶液，攪拌蒸發除去有機溶劑，殘液經超聲波處理，然後分離出脂質體，再混懸於磷酸鹽緩衝液中，製成脂質體混懸型注射劑。凡經超聲波分散的脂質體混懸液，絕大部分為單室脂質體。多室脂質體只要經超聲處理后亦能得到相當均勻的單室脂質體。

4、逆相蒸發法

系將磷脂等膜材溶於有機溶劑，如氯仿、乙醚中，加入待包封藥物的水溶液(有機溶劑用量是水溶液的3-6倍)進行短時間超聲處理，直到形成穩定的W/O型乳劑，然後減壓蒸發除去有機溶劑，達到膠態后，滴加緩衝液，旋轉使器壁上的凝膠脫落，在減壓下繼續蒸發，製得水性混懸液，通過凝膠色譜法或超速離心法，除去未包人的藥物，即得大單室脂質體。本法特點是包封的藥物量大，體積包封率可大於超聲波分散法30倍，它適合於包封水溶性藥物及大分子生物活性物質，如各種抗生素、胰島素、免疫球蛋白、鹼性磷脂酶、核酸等。

5、冷凍乾燥法

藥物高度分散於緩衝鹽溶液中，加入凍結保護劑(如甘露醇、右旋糖酐、海藻酸等)冷凍乾燥后，再將乾燥物分散到含藥物的緩衝鹽溶液或其他水性介質中，即可形成脂質體。此法適合包封對熱敏感的藥物。