兩性黴素b

兩性黴素B為多烯類抗真菌抗生素，通過影響細胞膜通透性發揮抑制真菌生長的作用。臨床上用於治療嚴重的深部真菌引起的內臟或全身感染。

本品為抗深部真菌感染葯，通常為廣譜抑真菌葯，劑量增加可成殺真菌葯。它可與細胞膜上固醇絡合，改變膜的通透性，使胞內鉀離子和其他內容物滲漏而產生抑菌作用。由於細菌和立克次氏體細胞膜上不含固醇，故兩性黴素B對這些病原體沒有作用。哺乳動物細胞膜也含固醇(主要是膽固醇和麥角固醇)，儘管二性黴素8對它們結合較弱，但它對人及哺乳動物毒性比較大。

對本品敏感的真菌有莢膜組織胞漿菌、隱球菌、白色念珠菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、黑麴黴菌等。在體內兩性黴素B對某些原蟲如阿米巴蟲也有效。真菌如部分麴黴菌、癬菌可對本品產生耐葯，但不嚴重。

本品內服吸收少而不穩定，僅能用於腸道真菌感染。肌內注射也吸收不良，治療深部真菌感染的主要給葯途徑是靜脈注射。注射后兩性黴素B有效血葯濃度可維持18～24h，大部分(90%～95%)與血漿蛋白發生結合；分佈較廣泛，但不易進入胰臟、肌肉、骨、體液、胸膜、心包、滑液、腹膜和腦脊液，但炎症時可進入胸腔和關節腔，本品代謝途徑不明，但為雙相消除。血漿起始半衰期為24--48h，但組織半衰期長達15天。停葯后7周，仍能在尿中檢測到兩性黴素B。大部分由腎緩慢消除排出。

本品可與敏感真菌細胞膜上的甾醇結合，損傷膜的通透性，導致細胞內重要物質如鉀離子、核苷酸和氨基酸等外漏，從而破壞了細胞的正常代謝而抑制其生長。通常臨床治療所達到的藥物濃度對真菌為抑菌作用，如藥物濃度達到人體可耐受範圍的高限時則對真菌起殺菌作用。

口服本品后自胃腸道吸收少而不穩定。成人每日口服1.6～5g，連續2天後血葯濃度也僅有微量，約為0.04～0.5μg/ml，腦脊液中不能測到。分佈容積為4L/kg。在體液(除血液外)中濃度甚低。腹水、胸水和滑膜液中藥物濃度通常低於同期血葯濃度的一半，支氣管分泌物中藥物濃度亦低。氚標記本品應用於靈長類動物試驗結果顯示藥物組織濃度最高者為腎，其餘依次遞減為肝、脾、腎上腺、肺、甲狀腺、心、骨骼肌、胰腺、腦和骨，腦脊液中濃度約為血葯濃度的2～4％。蛋白結合率為91～95％。開始每日靜脈滴注1～5mg，以後逐漸增至每日0.65mg/kg時的血葯峰濃度約為2～4μg/ml。Ｔ1/2約為24小時。在體內經腎緩慢排出，每日約有給藥量的2～5％以藥物的活性形式排出，7日內自尿中約排出給藥量的40％，停葯后藥物自尿中排泄至少持續7周。在鹼性尿中藥物排泄增多。本品不易為透析所清除。

本品適用於下列真菌感染的治療：隱球菌病、北美芽生菌病、播散性念珠菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病，由毛黴菌、酒麴菌屬、犁頭黴菌屬、內胞霉屬和蛙糞霉屬等所致的毛黴菌病，由申克孢子絲菌引起的孢子絲菌病，由煙麴菌所致的麴菌病等。由於兩性黴素B的明顯毒性，故本品主要用於診斷已確立的深部真菌感染(如獲培養或組織學檢查陽性則更佳)，且病情危重呈進行性發展者。對臨床真菌感染徵象不明顯，僅皮膚或血清試驗陽性的患者不宜選用。

外用於著色真菌病，灼燒后皮膚真菌感染，呼吸道念珠菌、麴菌或隱球菌感染，真菌性角膜潰瘍。

1、成人常用量開始靜脈滴注時可先試從1一5mg或按體重每次0.02—0.1mg/kg給葯，以後根據患者耐受情況每日或隔日增加5mg，當增加至每次0.5—0.7mg/kg時即可暫停增加劑量。最高單次劑量按體重不超過1mg/kg，每日或隔1一2日給葯一次，總累積量1.5—3.0g，療程1一3月，也可長至6個月，需視患者病情及疾病種類而定。對敏感真菌所致感染宜採用較小劑量，即成人為一次20—30mg，療程仍宜較長。

鞘內給葯首次為0.05—0.1mg，以後逐漸增至每次0.5mg，最大量每次不超過1mg，每周給葯2—3次，總量15mg左右。鞘內給葯時宜與小劑量地塞米松或琥珀酸氫化可的松同時給予，並需用腦脊液反覆稀釋藥液，邊稀釋邊注入以減少反應。

2、小兒常用量靜脈滴注及鞘內給藥劑量以體重計算均同成人。

靜脈滴注或鞘內注射給葯時，均先以滅菌注射用水10ml配製本品50mg，或5ml配製25mg，然後用5％葡萄糖注射液稀釋(不可用氯化鈉注射液，因可產生沉澱)，滴注液濃度不超過10mg/100ml，避光緩慢靜滴，每次滴注時間需6小時以上，稀釋用葡萄糖注射液的pH應在4.2以上。

鞘內注射時可取5mg/ml濃度的藥液1ml，加5％葡萄糖注射液19ml稀釋，使最終濃度成25μg/ml。注射時取所需藥液量以腦脊液5—30ml反覆稀釋，並緩慢注入。鞘內注射液藥物濃度不可高於25mg/100ml，pH應在4.2以上。

成人常用量：著色真菌病，以1一3mg/ml溶液加適量普魯卡因，病灶內局部注射，每周1—2次；多病灶者可交替注射。灼燒后皮膚真菌感染，以0.1％溶液外塗；呼吸道真菌感染，以5一10mg，配成0.2—0.3mg/ml溶液，每日分2次噴霧，療程1月；真菌性角膜潰瘍，用1％眼膏或0.1％溶液外塗，每日2次。

靜滴，開始一日0.1-0.25mg/kg，逐漸增至一日1mg/kg每日1次。口服，一日0.5-2g，分2-4次服。對隱球菌腦膜炎，除靜滴外尚需鞘內注射給葯一次0.5mg，共約30次。霧化吸入，適於肺及支氣管感染，一日5-10mg，分4次用。局部病灶注射，濃度1-3mg/ml，3-7天一次。

下列情況應慎用：①腎功能損害，本品主要在體內滅活，故僅在腎功能重度減退時半衰期輕度延長，因此伴腎損害的患者仍可每日或隔日靜滴本品，重度腎功能損害者給葯間期略予延長，然而由於應用兩性黴素B時常發生腎功能損害，且腎毒性與劑量有關，故宜給予最小有效量；②肝功能損害，本品可致肝毒性，故患者已有嚴重肝病時禁用本品。

由於它的毒性作用，應避免用於孕婦。

兩性黴素B毒性大、不良反應多見，但它又常是某些致命性全身真菌感染的唯一有效的治療藥物，因此本品的使用必須從其拯救生命的效益和可能發生的不良反應的危險性兩方面權衡考慮。

①本品治療如中斷7日以上者，需重新自小劑量(0.25mg/kg)開始逐漸增至所需量；②療程應考慮使複發的可能減至最小，治療孢子絲菌病或麴菌病時療程需9—12個月；③靜滴本品前或靜滴時可給予小劑量腎上腺皮質激素以減輕反應，但後者宜用最小劑量及最短療程；④治療鼻腦藻菌病(通常可迅速致命)時，累積治療量至少3—4g；⑤當一療程的總劑量大於5g時可引起永久性的腎功能損害；⑥藥液靜脈滴注時應避免外漏，因本品可致局部刺激，為減少靜滴本品時局部血栓性靜脈炎的發生，可在輸液內加入肝素或間隔1一2日給葯一次。

治療期間應檢查；①腎功能檢查，定期檢查尿常規、血尿素氮及肌酐，治程開始劑量遞增時隔天測定上述各項，治程中尿常規、血尿素氮及肌酐至少每周2次，如測定結果血尿素氮＞40mg/100ml或血肌酐＞3mg/100ml時，則需停葯，直至腎功能改善；②周圍血象和血清鎂測定，治程中每周測定1次；③肝功能檢查，如發現肝功能損害(血膽紅素、鹼性磷酸酶、轉氨酶升高，酚四溴呋鈉瀦留等)時應停葯；④血鉀測定，治程中每周至少測定2次。

1、靜滴過程中或靜滴后數小時發生寒戰、高熱、嚴重頭痛、噁心和嘔吐，有時並可出現血壓下降、眩暈等。

2、幾乎所有患者均可出現不同程度的腎功能損害，尿中可出現紅、白細胞、蛋白和管型，血尿素氮及肌酐升高，肌酐清除率降低，也可引起腎小管性酸中毒。定期檢查發現尿素氮＞20mg％或肌酐＞3mg％時，應採取措施，停葯或降低劑量。

3、由於大量鉀離子排出所致的低鉀血症。應高度重視，及時補鉀。

4、血液系統毒性反應，可發生正常紅細胞性貧血，血小板減少也偶可發生。

5、肝毒性較為少見，由本品所致的肝細胞壞死、急性肝功能衰竭亦有發生。

6、心血管系統反應，靜滴過快時可引起心室顫動或心臟驟停。本品所致的電解質紊亂亦可導致心律紊亂的發生。兩性黴素B刺激性大，注射部位可發生血栓性靜脈炎。

7、神經系統毒性，鞘內注射本品可引起嚴重頭痛、發熱、嘔吐、頸項強直、下肢疼痛、尿瀦留等，嚴重者下肢截癱。

8、偶有過敏性休克、皮疹等發生。

9、尚有白細胞下降、貧血、血壓下降或升高、復視、周圍神經炎等反應。

可有局部刺激，重者有發熱、寒戰、頭痛、乏力、噁心、嘔吐、納差。

本品毒性較大。可有葯熱，寒戰或發冷，頭痛，關節痛。可引起胃腸道反應：噁心嘔吐，食欲不振，腹脹，腹瀉。引起腎損害，血尿，蛋白尿，血壓下降，血栓性靜脈炎，嗜酸性粒細胞增多，白細胞減少，貧血。個別病例急性肝功能衰竭，焦慮，癲癇，骨髓抑制，溶血性貧血，腎上腺皮質功能低下，電解質紊亂。可引起低血鉀,心律失常，高血壓危象.

不良反應的特點

本品靜脈給予，50％～80％的病人出現發熱、發冷、寒戰、噁心及嘔吐、頭痛及肌肉與關節痛。本品的急性不良反應為上腹部痛或腹絞痛、腹瀉(有些病人伴有胃腸道出血)、低血壓、焦慮及血栓形成性靜脈炎。兒童比成人為多見。肌注可產生嚴重的局部反應。本品主要危險性是對腎臟的毒性作用，減少劑量也不能避免腎臟損害，並常為永久性的損害。有些病人出現支氣管痙攣及顯著的嗜酸細胞增多，其他的特異性反應為急性肝功能衰竭、潮紅、周身疼痛、心臟停搏及室顫、癲癇大發作、血小板減少及嚴重過敏性血栓形成。在動物或人未見致癌作用。

心血管系統

靜滴過程中或靜滴后數小時發生寒戰、高熱、嚴重頭痛、噁心和嘔吐，如靜滴速度太快時，可出現心律失常及血壓急劇上升或下降。尚可出現血栓形成性靜脈炎。

神經系統

鞘內注射本品可引起嚴重頭痛、發熱、蛛網膜炎、頸項強直、下肢疼痛、尿瀦留等，嚴重者可導致下肢截癱。

消化系統

注射本品的急性反應有噁心、嘔吐、腹瀉及偶見胃腸道出血。肝毒性較少見，但由本品所致肝細胞壞死、急性肝功能衰竭亦有報道。

泌尿系統

是靜滴本品最常見的不良反應，幾乎所有用過本品的病人均可出現不同程度的功能損害，表現為尿中出現紅、白細胞、蛋白尿和管型尿，尿素氮和肌酐亦可升高，肌酐清除率降低。過去認為腎損害為可逆性，一般在停葯數天後腎功能大多恢復正常，蛋白尿等逐漸消失，此時仍可減量繼續用藥。但最近有作者報道經兩性黴素B治療病人腎活檢出現腎小管呈永久性損害。產生腎損害的機理是本品引致血管收縮，使腎皮質缺血和腎小球濾過率降低，也可直接損傷腎小管，表現為大量排出鉀離子、重碳酸鹽和水份，有時可引起腎小管性酸中毒。由於大量鉀離子排出引致低血鉀症的產生，如不及時糾正，可發生嚴重心律紊亂。

可發生正常紅細胞性貧血，骨髓象示紅細胞生成減少，對骨髓的輕度抑制作用屬可逆性，血小板減少偶可發生。白細胞減少罕見。

內分泌、代謝有報告，用本品后酮體生成及類固醇的分泌減少，停葯后可恢復到治療前水平。在體外看到本品對功能性腎上腺細胞有抑制作用。

1、內服毒性小，靜脈注射毒性大。最嚴重的毒性反應是損害腎臟。呈劑量依賴性，血尿氮和非蛋白氮升高，出現柱形尿、蛋白尿，同時可引起發熱、噁心、嘔吐，厭食等。

2、靜脈注射時配合解熱鎮痛葯、抗組胺葯和生理量的腎上腺皮質激素可減輕毒性反應。

3、不可與氨基苷類、磺胺類藥物合用，以免增加腎毒性。

4、本品應在15℃以下嚴格避光保存。

5、應用本品時應結合補鉀。

1、腎上腺皮質激素。此類藥物除在控制兩性黴素B的藥物反應時可合用外，一般不推薦兩者同時應用，因為由兩性黴素B誘發的低鉀血症有可能被腎上腺皮質激素類藥物加重，如需同用時則後者宜給予最小劑量和最短療程，並需監測患者的血鉀濃度和心臟功能。

2、洋地黃苷。兩性黴素B應用時可能發生的低鉀血症，可增強潛在的洋地黃毒性反應，兩者同用時應經常監測血鉀濃度和心臟功能。

3、氟胞嘧啶與兩性黴素B同用可增強兩者藥效，但兩性黴素B也可增強氟胞嘧啶的毒性反應，此與兩性黴素B可增加氟胞嘧啶的自細胞攝取並損傷其自腎排泄有關。

4、腎毒性藥物。如氨基糖苷類、抗腫瘤葯、捲曲黴素、多粘菌素類、萬古黴素與兩性黴素B同用時腎毒性增強。

5、由兩性黴素B誘發的低鉀血症可增強神經肌肉阻斷葯的作用，因此兩者同用時應經常測定患者的血鉀濃度。

6、同時應用尿液鹼化葯可增加兩性黴素B的排泄，並防止或減少腎小管酸中毒發生的可能。

本品與5-氟胞嘧啶合用可增加療效，但毒性也增強。因本品可致腎功能不全，則可加強5-氟胞嘧啶的毒性(後者90％從尿排出)。本品可引起低血鉀症，則可增強洋地黃類藥物的作用。

注射用兩性黴素B1、5mg(5000單位)2、25mg(25000單位)3、50mg(5萬單位)

兩性黴素B溶液3％

兩性黴素B霜3％

兩性黴素B軟膏3％

美國Mohammad等總結了在實體器官移植、中性粒細胞減少症患者中，吸入兩性黴素B預防侵襲性麴黴菌感染的使用狀況。

研究者檢索1966年至2006年6月間MEDLINE上相關研究報告，入選的研究報告包括臨床試驗、病例報告，以及接受過吸入兩性黴素B預防侵襲性麴黴菌感染的血液系統病患者和實體器官移植後患者的臨床報告。評估兩性黴素B在預防侵襲性麴黴菌感染中的應用情況。

結果表明，吸入兩性黴素B在預防中性粒細胞減少症患者和某些實體器官移植患者侵襲性麴黴菌感染中的效果得到肯定，它可能降低這些患者侵襲性麴黴菌感染髮生率。但一些臨床證據受到樣本量小，缺乏統計學分析，預防組和對照組差異不顯著等因素限制。Mohammad等認為，儘管支持使用吸入兩性黴素B的臨床證據存在一些局限性，但使用吸入兩性黴素B預防侵襲性麴黴菌感染可能獲益，特別是對實體器官移植后的患者(臨床證據支持性最強)。

侵襲性麴黴菌感染在高危人群(惡性腫瘤患者、接受骨髓移植或實體器官移植者)中越來越常見，在這些人群中，侵襲性麴黴菌感染相關死亡率也較高，這使得預防侵襲性麴黴菌感染很重要。

近年來，吸入兩性黴素B已成為預防侵襲性麴黴菌感染的治療方法之一。部分現有資料表明，吸入兩性黴素B不但可預防侵襲性麴黴菌感染，而且它與其他抗真菌藥物的藥物相互作用小、毒性低。

急性白血病患兒因接受大劑量化療而導致骨髓抑制、粒細胞缺乏、免疫功能障礙，加上廣譜抗生素及激素的應用等，極易併發深部黴菌感染（DFI），其中黴菌性肺炎佔DFI首位。文獻報道目前白血病合併DFI的發生率為25%～50%，而其中致命性DFI可高達50%～90%，可見DFI己成為AL患兒最常見的併發症和致死原因之一。普通兩性黴素B作為抗黴菌藥物雖然療效較好，但不良反應大，患兒難以耐受。2004～2006年我們使用兩性黴素B脂質體治療6例AL合併黴菌性肺炎，現報道如下。

臨床資料

經骨髓檢查均確診為急性B淋巴細胞性白血病，符合血液病並黴菌感染診斷標準的患兒6例，男女各3例，年齡1歲10月1例，6～13歲5例；其中ALL-L11例，ALL-L24例，ALL-L31例。5例感染髮生於VDLDex方案誘導緩解治療第17～22d，1例發生於早期強化階段。6例患兒均有發熱（38.2～40.7℃）、咳嗽、氣促、肺部口羅音等肺炎臨床表現。

輔助檢查

6例患兒均無菌採集痰液進行培養，檢出白色念珠菌4例（曾有鵝口瘡病史），白色假絲酵母菌1例，麴黴菌1例，均對氟康唑和伊曲康唑耐葯，對兩性黴素B和5-FU敏感；胸部X片和CT見肺內結節和團塊性病變伴胸膜反應，提示浸潤和黴菌感染可能；發生感染前血常規WBC（0.4～1.6）×109.L，Hb（61～77）g.L，PLT（8～22）×109.L，骨髓檢查提示抑制性骨髓像；患兒均有不同程度低蛋白血症［Alb（21.2～28.5）g.L］。

治療方法

確診為黴菌性肺炎后採用兩性黴素B脂質體（鋒克松，上海新先鋒葯業有限公司）治療，起始劑量0.1mg.（kg・d）用注射用水稀釋溶解並振蕩搖勻后加入5%葡萄糖注射液500mL內靜脈滴注，滴速≤30滴.min;第二日劑量0.25mg.（kg・d），以後劑量逐日遞增至1～3mg.（kg・d），總劑量1～4g，療程1～4月。同時給予白蛋白、輸血、IVIG等支持治療。

結果

6例患兒治療后5～7d肺炎臨床癥狀均改善，體溫下降，1例7d后因消化道出血窒息死亡，其餘5例治療1～4月後複查胸片和CT肺部病變恢復正常，複查血常規和骨髓大致正常。治療過程中主要不良反應為低鉀血症（K+1.34～2.27mmol.L，Na+118～127mmol.L）和胃腸道反應，但均未停葯，未見其它明顯不良反應及肝腎功能損害。

討論

近年來，白血病合併黴菌感染髮病率不斷提高，這與醫學新療法（幹細胞移植、多種免疫抑製劑及新的化療藥物）的應用以及真菌檢測技術的進步有關。AL合併DFI中黴菌性肺炎的發生率最高。由於深部真菌感染的早期診斷比較困難，同時又缺乏安全有效的治療藥物，所以常造成很高的病死率。一般經驗性用藥為氟康唑和酮康唑，但是從文獻和本文的病例來看，白色念珠菌感染逐漸增加，且對以上藥物不敏感，故建議如果臨床改善不明顯時要重視病原學檢查並及時改用兩性黴素B治療。

兩性黴素B是一種多烯類廣譜抗真菌葯，主要用於治療深部真菌感染，但該葯在治療劑量時可能產生急性紅細胞溶血、腎小管毒性等比較嚴重的不良反應，限制了它在臨床上的應用。研究表明，脂質體作為藥物載體可以顯著降低兩性黴素B的毒性。兩性黴素B脂質體是利用磷脂雙分子層膜形成的囊泡包裹藥物分子而製成的具有靶向給葯功能的新型藥物製劑，較普通製劑具有更好的耐受性，一方面它可以較多地分佈在肝、脾、肺，而在其它臟器尤其在腎組織內的濃度較低，另一方面，脂質體中的膽固醇成分可降低藥物與人體細胞中膽固醇的結合而增強對真菌細胞麥角固醇的結合，對腎臟等的副作用相對較小。

兩性黴素B脂質體目前在成人已得到廣泛使用，而兒童應用的資料較少。我們治療的6例患兒年齡最小1歲10月，使用時間最長達到4月，除1例因消化道出血死亡外，其他5例均恢復較好。治療中出現的不良反應主要是胃腸道反應和低鉀血症，胃腸道反應均較輕微且出現於使用早期，而低鉀血症比較明顯但補鉀后未影響治療，停葯后逐漸恢復正常。治療中未見其它明顯不良反應。

在抗黴菌治療的同時是否可以同時化療還有一定爭議。但我們報道的病例均在黴菌感染癥狀好轉後繼續抗黴菌治療同時進行化療，未出現明顯不良反應。

角膜內注射兩性黴素b治療複發性真菌性角膜炎和眼內炎全層角膜移植術會帶來感染的危險。該手術需要局部應用皮質類固醇治療，這將有利於真菌的生長，從而引起角膜炎。儘管真菌性角膜炎發展為眼內感染的情況並不常見，但是通常角膜炎導致的眼內炎視覺預后並不好。對於醫務人員而言，對這種情況下發生的真菌感染進行診斷和治療仍然是一個挑戰。美國亞特蘭大市emory大學醫學院的garcia-valenzuelae博士及其同事最近報道了一例在全層角膜移植術污染后出現複發性真菌性角膜炎和眼內炎的複雜病例。該患者的病情最終通過一種新型治療方法得到控制。角膜基質內注射聯合玻璃體內注射兩性黴素b有效根除了角膜真菌斑和眼內感染。garcia-valenzuela博士等總結認為，對於重複進行的全層角膜移植術，角膜基質內注射聯合玻璃體內注射兩性黴素b是一種創傷性較低、方便易行的治療方法。