抗真菌葯

目前應用於臨床的抗真菌藥物，就其作用機制分類，大致可以分為3種：（1）作用於真菌細胞膜中甾醇合成的抗真菌藥物，包括：酮康唑等咪唑類藥物、多烯類抗生素、兩性黴素等，以及烯丙胺類藥物特比萘芬等；（2）作用於真菌細胞壁合成的抗真菌藥物，如：棘白菌素類藥物卡泊芬凈，其抑制真菌細胞壁主要成分1,3-β-D-葡聚糖的合成，以及抑制幾丁質合成的日光黴素和多氧黴素等；（3）作用於核酸合成的抗真菌藥物，如：5-氟胞嘧啶等。

1、三唑類

吡咯類抗真菌葯，包括：咪唑類和三唑類。咪唑類包括：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑和舍他康唑等。目前，多為淺表真菌感染或皮膚黏膜念珠菌感染的局部用藥。三唑類包括：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和處於研究階段的沙康唑、帕索康唑、雷夫康唑、SCH39304（SM8668）和SDZ89-485，均可用於治療深部真菌感染。吡咯類藥物作用的主要靶酶是14-去甲基酶（14-DM），利用咪唑環和三唑環上的第3位或第4位氮原子鑲嵌在該酶的細胞色素P450蛋白的鐵原子上，抑制14-DM的催化活性，使羊毛甾醇不能轉化成14-去甲基羊毛甾醇，進而阻止麥角甾醇合成，使真菌的細胞膜合成受阻，導致真菌細胞破裂死亡。

2、多烯類

多烯類抗真菌藥物，包括：兩性黴素B（AmB）、兩性黴素B含脂複合體（ABLC）、兩性黴素硫酸膽甾醇酯（ABCD）、兩性黴素B脂質體（L-AmB）以及制黴菌素。此類藥物通過與真菌細胞膜磷脂雙分子層上的甾醇發生交互作用，導致細胞膜產生水溶性的孔道，使細胞膜的通透性發生改變，最終導致重要的細胞內容物流失而造成菌體死亡。兩性黴素B也可通過刺激巨噬細胞調整自體免疫功能產生殺菌作用。制黴菌素脂質體（NYS）能與真菌細胞膜上的麥角醇結合，降低細胞膜穩定性，對多種真菌有活性。

3、棘白菌素類

此類化合物作為1,3-β-D-葡聚糖合成酶的非競爭性抑製劑，在抑制其生物活性的同時，不影響核酸和甘露聚糖的生物合成。1,3-β-D-葡聚糖是維持真菌細胞壁完整性的重要物質，但隱球菌缺乏該物質。1,3-β-D-葡聚糖缺乏導致真菌細胞壁通透性增加，細胞溶解，真菌死亡。1,3-β-D-葡聚糖在人體細胞不存在。

4、尼可黴素類

尼可黴素類藥物的主要成分是X和Z，均是由鏈黴素屬的發酵液中分離出來的，尼可黴素通過抑制真菌專有的幾丁質合成酶、阻斷真菌細胞壁所必需的幾丁質的合成，引起真菌細胞的膨脹和破裂，由於哺乳動物細胞中不存在幾丁質合成酶和幾丁質，因此，尼可黴素對真菌的作用是選擇性的，對哺乳動物的毒性非常低。尼可黴素對敏感的念珠菌、球孢子菌、皮炎芽生菌和組織胞漿菌有強大的殺菌作用，對耐葯菌株採用與唑類藥物聯合用藥也有良好活性。

5徠、氟尿嘧啶類

5-氟尿嘧啶（5-FC）的抗真菌作用機製為抑制胸腺嘧啶合成酶，阻止DNA的合成，從而抑制真菌細胞的生長。

6、β-1,3-D-葡聚糖合成酶抑製劑

β-1,3-D-葡聚糖是真菌細胞壁的重要成分，哺乳動物細胞中缺乏該成分，此類藥物能特異性作用於真菌特有的細胞壁成分β-1,3-D-葡聚糖合成酶，從而阻斷真菌細胞壁的合成。

7、甘露糖糖蛋白合成抑製劑

這類藥物可與真菌細胞壁甘露糖糖蛋白結合形成鈣依賴性三元複合物，該複合物作用於真菌細胞膜導致胞內鉀外流從而殺傷真菌。

貝那米星A在體外幾乎對所有致病真菌都有效，其皮下和靜脈注射對白假絲酵母菌、煙麴黴菌、新型隱球菌也均有效。

普那米星A對隱球菌、念珠菌和麴黴菌顯示了較強的活性，且對耐氟康唑和氟胞嘧啶菌株有效。

8、其他

鞘磷脂類抗真菌葯對絲氨酸軟脂醯轉移酶有強大的抑制作用，從而抑制鞘磷脂合成。目前這類藥物有：多球殼菌素、脂黃菌素、鞘脂菌素和綠啶菌素。

正在研究中的作用於真菌細胞表面結構的其他抗真菌藥物有：（1）Iturins類：包括bacillomycin F、L和iturin A等。其作用機製為影響細胞膜表面張力，形成膜表面小孔，從而導致胞內鉀離子和其他有用離子的泄露；（2）Syringomycins類：包括syringomycin E(SE)，syringostantin A和syringotoxin B等。其作用機製為增加鉀、氫和鈣等離子的轉膜流出，以及增加植物和酵母質膜的膜電位。SE可形成電位敏感的離子通道，改變蛋白磷酸化和H-ATP酶的活性。

能抑制或殺滅真菌的藥物。除一些古老的抗真菌外用藥如水楊酸、雷瑣辛、碘劑、硫黃等外，抗真菌作用顯著的新葯有抗生素和合成藥兩大類。①抗生素。主要有灰黃黴素、制黴菌素和兩性黴素B等。灰黃黴素只對皮膚癬菌病有效，主要是頭癬、體癬、股癬、手足甲癬等，口服時，20～30天為一個療程，需合併外用治癬藥物。長期使用有少數淺部真菌產生耐葯菌株，可換用酮康唑。制黴菌素治療胃腸道念珠菌病，外用治療皮膚粘膜念珠菌感染，也可製成坐葯。兩性黴素B主要治療深部真菌病，如系統性念珠菌病、隱球菌病、麴黴病、結合菌病、芽生菌病、巴西副球孢子菌病、球孢子菌病和組織胞漿菌病等。將此葯加入5%葡萄糖溶液中，緩慢靜脈滴注。②合成藥。包括：咪唑類藥物（如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑等）、氟胞嘧啶、丙烯胺衍生物。5-氟胞嘧啶治療念珠菌病、隱球菌病和著色芽生菌病。克霉唑、益康唑和咪康唑基本供外用。咪康唑也可靜脈滴注。酮康唑也可口服。外用時主要治療皮膚真菌病和皮膚念珠菌病。口服和靜脈滴注主要治療深部和淺部的真菌病。

抗真菌葯容易影響白細胞及肝功能，長期使用造成一過性GPT上升或白細胞下降，停葯可愈。5-氟胞嘧啶從尿中排泄，腎功能不良者可在血中聚集，引起中毒，故腎功能差者應禁用或慎用。兩性黴素B可損傷腎臟，並引起血鉀降低，有人有發冷、發熱反應，少數人可引起血栓性靜脈炎。酮康唑應特別注意肝臟受損問題。長期使用可引起血中雄激素水平降低和腎上腺皮脂功能受到抑制。

5-氟胞嘧啶易產生耐藥性，為避免耐藥性的產生，一開始就使用大劑量，也可與兩性黴素B合併使用，二葯有協同作用。5-氟胞嘧啶也可與酮康唑合併使用。兩性黴素B不能與酮康唑合用，因二葯有相互干擾的作用。

臨床試用的依特拉康唑抗菌譜廣，毒性小，優於酮康唑，治療麴黴病、隱球菌病、組織胞漿菌病、念珠菌病、孢子絲菌病、著色芽生菌病和皮膚癬菌病等，均有較好療效。供外用的還有聯苯苄唑、氟康唑、環吡氧胺和萘替芬等。

棘白菌素類藥物是一類全新的抗真菌葯，通過非競爭性抑制β-1,3-葡萄糖合成酶，干擾真菌細胞壁β-1,3-葡萄糖的合成，導致真菌細胞壁滲透性改變，細胞溶解死亡。棘白菌素類藥物作用機制獨特，具有抗菌譜廣、抗真菌作用強、半衰期長、不良反應較少且輕、患者耐受性好等特點，可作為多烯烴類和唑類藥物潛在的添加藥物或增效藥物及良好的替代用藥，值得臨床推廣使用。但因此類藥物價格較高，給患者帶來一定的經濟負擔，在臨床使用上受到一定程度的限制