延胡索乙素

[中文名稱]延胡索乙素

[英文名稱] Tetrahydropalmatine

[別 名]四氫帕馬丁

[化學名稱] （-）：6H-Dibenzo (a，g)quinolizine，5，8，13a-tetroydro-2，3，9，10-tetramethoxy-13-methyl-，（S）-

[物理性質] (一）：結晶（稀甲醇），熔點147℃， (α)D 20一291°（C=0．8，95%乙醇）；鹽酸鹽，熔點 210℃。（+）：結晶（甲醇），熔點141～142℃。 (α)D14+292°（C=0．8，95%乙醇）。（±）：結晶（甲醇十水），熔點148～149℃;鹽酸鹽，針狀結晶（甲醇），熔點215～216℃。

本品為罌粟科紫堇屬多年生草本植物胡的止痛成分。

本品為白色或淡黃色片狀結晶。無臭。味微苦。放置后色漸變深。

本品在乙醚或氯仿中極易溶解。在水或鹼溶液中幾乎不溶。

熔點 本品的熔點（中國藥典1977年版二部附錄15頁）為147O—149O。

取本品0.2g。加水20ml。與稀硫酸呈微酸性待溶解后照下述方法試驗：①取溶液2ml。加1%三氯醋酸，即生成白色沉澱。②取溶液2ml.加重絡酸鉀試液2滴。即生成黃色沉澱。③取溶液2ml，加1%鐵氫化鉀0.4ml。與1%三氯化鐵試液0.3ml的混合液。即顯深綠色漸變深藍色。

乾燥失重。取本品在100g乾燥至恆重。減失重量不得超過1%（中國藥典1977年版二部附錄40頁）。熾灼殘渣不得過0.5%（中國藥典1977年版二部附錄42頁）。

取本品約0.5g。精密稱定。置分液漏斗中。加水20ml。用氯仿振搖提取5次（25、15、10、10與10ml）。合併氯仿液。濾器用氯仿洗凈。洗液與濾液合併。置稱定重量的容器中。在水浴上蒸去氯仿。殘渣中加無水乙醇2ml。蒸干。在105O乾燥至恆重。精密稱定。即得供試量中含有C21H25O4N的重量。

鎮痛葯。具有鎮痛及催眠作用。用於內科病痛（如消化性潰腸痛）。產前陣痛。產後子宮縮痛。月經痛。頭痛及失眠等症。

鎮痛。口服一次0.1-0.15g。一日2-4次。催眠。臨睡前口服0.1-0.2g。

遮光。密封保存。

延胡索乙素片。

1．對中樞神經系統的影響

（1）鎮痛作用兔光熱刺激法和電總和刺激法證明靜注延胡索乙素15～20mg/kg有鎮痛作用，且強於甲素和丑素。大鼠皮下注射乙素50mg/kg具有與兔相似的鎮痛效力。乙素100mg的鎮痛療效均較復方阿斯匹林為優，對鈍痛的作用強於銳痛。大鼠對乙素的鎮痛作用能產生耐受性，但產生的速度約比嗎啡慢1倍，並與嗎啡之間有交叉耐受性。採用小鼠豎尾試驗、嗎啡成癮猴的代替試驗、丙烯嗎啡催癮試驗以及慢性給葯后的戒斷癥狀試驗，結果均未發現乙素有成癮性。鎮痛有效劑量對呼吸無明顯抑制作用，也無便秘等不良反應。

（2）用於催眠、鎮靜與安定作用經兔、鼠、犬、猴等動物試驗，證實較大劑量的延胡索乙素有明顯的催眠作用。犬皮下注射5～20min后出現鎮靜、安定、不逃避和馴服等外觀行為的改變，30min后出現嗜睡，持續約80min，但感覺仍存在，且易被驚醒。乙素對猴也有馴服作用，能明顯降低小鼠自發活動與被動活動、但不能消除其翻正反射，顯示無麻醉作用，但能明顯增強環己巴比妥鈉的催眠作用。乙素還能對抗咖啡因和苯丙胺的中樞興奮作用，降低大量苯丙胺的毒性作用，對抗戊四氮所致的驚厥，但卻增每士的寧所致的驚厥，對電休克無對抗作用，僅略能協同苯妥英鈉的抗電休克作用。對於小鼠灌服致幻劑麥司卡林后所致的特殊的抓頸背動作，也有抑制作用。乙素對小鼠、兔和貓的條件反射有選擇性抑制作用。但對動物分化相與條件反射均無明顯作用，此作用與氯丙嗪和利血平相似。乙素對犬有輕度的中樞性鎮吐作用，對大鼠有輕度降低體溫作用。

貓側腦室注射乙素1～2mg/kg可產生鎮痛、鎮靜作用。靜注乙素40mg/kg可明顯抑制電刺激皮膚誘發的驚醒型腦電波，同時抑制中腦網狀結構和下丘腦的誘發電位。在對腦幹網狀結構下行性功能的作用上與氯丙嗪有相似之處，但不盡相同，如氯丙嗪不阻斷橄欖下核區的抑制功能。用脊髓貓、電刺激腓神經試驗，表明乙素可抑制脊髓貓的反射活動。又電刺激貓的背根的試驗表明乙素對脊髓的電活動也有抑制作用，但不及它對腦幹的作用明顯。乙素對5一HT含量無明顯影響。利血平的鎮靜作用能被單胺氧化酶抑製劑翻轉成為興奮活動，而乙素的鎮靜作用作用卻不受其影響。說明兩者作用方式也不相同。乙素對交感神經節后末梢介質釋放的影響與利血平、嗎啡有所不同，乙素的鎮痛作用的選擇性不及嗎啡高，安定作用比氯丙嗪弱。乙素鎮靜作用較明顯，且作用迅速而持久，在出現鎮靜作用的同時，腦電圖顯示明顯的同步化高壓慢波，此現象較明顯。所以乙素神經藥理的特點就是快速的鎮靜、催眠作用並伴有明顯的同步化的腦電波。因而認為乙素可能是屬於新類型的中樞抑製劑。（3）對中樞的其他影響延胡索乙素能明顯抑制大鼠腦伏核神經元的自發放電頻率。

對心血管系統的影響延胡索乙素對大鼠心電圖各參數有特異的影響，使心率減慢（P<0．01），使P波變低平，倒置，甚至消失，並延長P一R間期（P<0．01）Q一T間期（P<0．01）不影響QRS綜合波和R波。延胡索乙素引起心電圖的改變類似於戊脈安，但不同於奎尼丁。證實了其抗心律失常作用和對心電圖影響的機制可能與拮抗Ca2+有關。延胡索乙素52uM 能明顯抑制豚鼠左房肌收縮力和腎上腺素誘發的自律性，延長功能性不應期，而對興奮性無影響。此外對豚鼠右房肌收縮力和自律性也具有明顯的抑制作用。使異丙腎上腺素正性頻率作用的劑量一效應曲線非平等性右移，並使最大頻率反應顯著降低；還能顯著對抗CaCl2的正性頻率作用。結果提示延胡索乙素對豚鼠心房肌的作用可能是通過拮杭Ca2+實現的。延胡索乙素有對抗氯仿誘發小白鼠室顫的作用；可使氯化鋇誘發的大鼠心律失常轉為竇性心律；能對抗氯仿一腎上脾素誘發家兔的心律失常；能提高哇巴因誘發豚鼠心律失常量，致室顫量和致死量。麻醉開胸犬iv延胡索乙素后，LVSP、dp/dtmax及VCE±dp/dtmax 等指標均出現明顯的先興奮后抑制的雙向作用。其中+dp/dtmax 與心指數在給葯后1～2min明顯增大（P< 0．01）。說明心肌收縮力加強，心室肌收縮有力，收縮速度加快。由此可認為，dp/dtmax及心指數在給葯后一過性增大是因藥物迅速作用於交感神經末梢的去甲腎上腺素囊泡，產生利血平樣的"顆粒效應"，使大量去甲腎上腺素遞質短時間內大量釋放所致。

對消化系統的影響延胡索乙素在1：2×10 4 濃度時，能抑制兔離體腸管活動，並能阻斷乙醯膽鹼、氯化鋇及腦垂體後葉素和5一HT對腸肌的興奮作用。乙素靜注大劑量80mg/kg也可使胃瘺犬的胃液分泌明顯抑制。

4．對內分泌系統的影響延胡索乙素使幼年小鼠胸腺萎縮，並能明顯降低大鼠腎上腺中維生素C的含量，此提示有促進腎上腺皮質分泌的作用，擊去垂體或以戊巴比妥鈉麻醉大鼠后，則上述作用消失，這提示其作用部位可能在下視丘。但當連續給葯6d后，則產生耐受性。延胡索乙素還可影響甲狀腺功能，使甲狀腺重量增加，並可抑制小白鼠動情周期，說明對性腺功能也有一定影響。

5．其他作用延胡索乙素明顯對抗催產素和KCI所引起大鼠離體子宮的收縮反應，對高K+去極后Ca2+所引起的子宮、收縮有明顯鬆弛作用。對催產素依賴細胞內Ca2+和細胞外Ca2+兩部分收縮均有明顯抑制，但對依賴細胞內Ca2+的收縮抑制更強。表明延胡索乙素在子宮平滑肌上具有鈣拮抗作用。

6．體內過程小鼠灌服乙素60mg/kg，30min后，胃腸內殘餘乙素只有10%，可見乙素在胃腸道內吸收迅速而完全。大鼠皮下注射乙素150mg/kg后，體內分佈以脂肪中為最高，肺、肝、腎次之。此後內臟含量下降，脂肪中含量卻增加，這顯然與乙素脂溶性大有關。又從大鼠與兔實驗證明，乙素極易透過血腦屏障而進入腦組織，幾分鐘內即出現較高濃度，但30min后即降低，2h后低於血中的含量。這與臨床所見乙素鎮靜作用出現迅速而不持久現象相吻合。兔腹腔注射乙素后，以原形從尿中排出者只為給藥量的1/300，而糞便中排出量則更少，此表明乙素在體內經代謝后才排出體外；但大鼠皮下注射乙素后，主要經腎排泄，於給葯后12h內排出約佔80%以上。

[毒性] 延胡索乙素給小鼠靜注LD50 分別為146mg/kg，151～158mg/kg，100mg/kg。麻醉貓靜注乙素40mg/kg后，則使血壓略降，心率減慢，心臟功能無明顯變化，正常兔靜注乙素20～40mg/kg時，呼吸短暫興奮，劑量增大至60mg/kg 時，則呼吸呈現抑制。猴第一次灌胃乙素85mg/kg或100mg/kg或皮下注射80mg/kg無明顯毒性；灌胃180mg/kg，先出現短時興奮，繼而較嚴重地抑制極度鎮靜和較深度的催眠作用，感覺並不喪失，隨後發生四肢震顫性巴金森綜合征，心電圖和呼吸均正常，尿中有管型，數天後可恢復。當每天灌服85mg/kg，連續2周，除出現鎮靜，催眠作用外，於第4～7天的反應基本與灌胃180mg/kg者相似。肉眼觀察內臟無明顯變化，組織病理檢查發現心臟和腎臟有輕度混濁腫脹。

[成分來源]罌粟科植物延胡索（元胡）Corydalis yanhusuo W.T. Wang 塊莖，得消旋體，伏生紫堇C.decumbens（Thunb.）Per.S．塊莖，得消旋伍，小花黃堇 C.racemosa（Thunb．）Pers.全草，得消旋體，黃塋（深山紫堇）C.pallida（Thunb．）Pers. 根，得消旋體，防己科植物華千金藤 Stephania sinica Diels 根，得左旋體，黃葉地不容 S. viridiflavens H.S.Lo et M. Yang 塊根，芸香科植物禿葉黃皮樹 Phellodendronchinese var. glabriusculum Schneid.樹皮。