抗萬古黴素腸球菌

對於VRE的抗藥性的出現，一般都相信是與用在家畜飼料的抗生素作為治療病人的藥物有所關聯。具體來說，與萬古黴素相似而用在禽畜飼料上的阿伏黴素，能維持飼料的品質及家畜的生長而風行全球。由於家畜攝取了大量的抗生素，很自然地引起腸球菌的抗藥性。畜牧業者經由食用而感染了具有抗藥性的腸球菌，並在醫院接受萬古黴素的治療，而對萬古黴素的抗藥性亦由此而被發現。

由於這種原因，日本方面已禁止在飼料上添加阿伏黴素，且對食肉進行VRE的檢查。

VRE可以與人類接觸后而被攜帶。雖然相信有很大比例的雞隻帶有VRE，但最常見出現接觸的地方仍是在醫院（院內感染）。

有史以來，腸球菌(Enterococcus）就以其頑強的抗藥性聞名於世。從早期對penicillin及aminoglycoside的抗藥性，到近年來對其他beta-lactam及vancomycin的抗藥性，都使得腸球菌的治療充滿困難。對於methicillin-resistantStaphylococcus aureus(MR-SA）及penicillin-resistant Streptococcuspneumoniae(PRSP）引起的感染而言，萬古黴素（vancomycin）經常是治療唯一的藥物。一旦萬古黴素抗藥性腸球菌（vancomycin-resistantEnterococcus，簡稱VRE）將抗vancomycin的基因轉移到上述兩種細菌，將使得常見的術後感染、軟組織感染、導管引起之菌血症、心內膜炎及肺炎到無葯可用的地步，如同回到抗生素髮明以前的時代。唯有藉由適當的隔離、更嚴謹的使用vancomycin及新葯的發明，才能避免這一場人類的浩劫。

腸球菌是一種移生在腸道的革蘭氏陽性球菌，故名腸球菌。在十九世紀末發現，早期歸為鏈球菌屬。1900年代初期，發現腸球菌是引起泌尿道感染及心內膜炎的原因之一。1930年代中期，依Lancefield血清分型，腸球菌被歸類為D族鏈球菌，但是與非腸球菌的D族鏈球菌，如Streptococcus bovis，在生化特性上有相當的差異性。直到1984年，經由核酸的研究，進一步證實腸球菌和鏈球菌的不同，而將腸球菌自行獨立成為一屬。目前腸球菌屬有18個種（species），其中以E.faecalis最為常見，約佔分離菌株的85%至90%，其次為E.faecium，約佔10%至15%。其他較為罕見的有E.gallinarum、E.casseliflavus以及E.durans等。E.faecium經常對ampicillin及vancomycin具有抗藥性，是所有腸球菌中最難治療的。

腸球菌典型的排列為成對或短鏈狀，在顯微鏡下很難與肺炎雙球菌區別。腸球菌為兼性厭氧菌，可以在15℃至45℃生長，最適宜生長溫度為35℃，在血瓊脂上生長快速，24小時培養可以形成大型白色菌落。典型菌落為不溶血性，但也可能為α溶血或β型溶血，可生長在6.5%NaCl或40%的膽汁中，水解七葉樹甘（esculin）。其他的表現型反應，如對optochin具抗性、發酵反應、水解pyrrolidonyl-beta-naphthylamide(PYR）、具有運動性、會產生色素等，都可以進一步區別腸球菌屬細菌。

腸球菌為共生型細菌，致病力有限。和其他細菌不同，腸球菌並不會製造毒素或水解酵素，所以容易被吞噬細胞所殺死。但是腸球菌的其他毒性因子，如凝集素（aggregation substance）、碳水化物黏附素（carbohydrate adhesins）以及細胞溶解素（cytolysin）的作用，也使腸球菌得以產生嚴重的疾病。移生與感染腸球菌平時就移生在人體的腸道中，每克糞便中可含高達107的菌體，容易在年老及虛弱、表皮黏膜破損、以及因為使用抗生素而正常菌落平衡改變的病患身上產生感染。腸球菌引起的泌尿道感染相當常見，特別是在接受抗生素治療或是尿道手術的病患。10%到20%的細菌性心內膜炎，是由腸球菌引起的。腸球菌也常由膽汁中培養出來，常引起膽道手術後的感染及肝膿瘍。另外腸球菌也會和其他細菌引起混合性感染，如腹內膿瘍、腹部手術傷口感染以及糖尿病足潰瘍。

1940年代初期開始使用penicillin之後不久，就發現使用penicillin治療腸球菌心內膜炎的效果，比治療鏈球菌心內膜炎的效果差，同時也發現腸球菌對penicillin的感受性也比鏈球菌差。舉例而言，S.bovis對penicillin的最低抑制濃度（MIC）為0.01到0.12μg/ml，而E.faecalis為1到8μg/ml，E.faecium則高達4到32μg/ml，而且須要更高的劑量（通常到100μg/ml）才能殺死。至於ampicillin的劑量大約為penicillin的一半。由於penicillin本身缺乏殺菌的能力，所以不建議單獨使用penicillin治療腸球菌心內膜炎。之後發現，penicillin合併streptomycin使用，在治療腸球菌心內膜炎上有很好的臨床反應，同時在體外實驗中也發現兩者合併使用具有協同（synergism）及殺菌作用。由於這項發現，合併使用成為腸球菌心內膜炎的標準治療。而對於其他的抗生素，如頭胞菌素，抗penicillin葡萄球菌，低劑量的clindamycin及aminoglycoside以及trimethoprim，腸球菌本身就具有先天性的抗藥性，所以數十年以來，penicillin或ampicillin加上aminoglycoside，一直是治療腸球菌心內膜炎的首選方法。如果患者對penicillin過敏或是對ampicillin有抗藥性時，就改用vancomycin。至於其他比較輕微的感染，如泌尿道感染，就單獨使用penicillin,ampicillin或vancomycin。Aminoglycoside抗藥性。

由於gentamicin的大量生產、streptomycin本身的毒性以及腸球菌逐漸對streptomycin產生抗藥性，使得gentamicin全面的取代streptomycin，成為penicillin合併療法的首選藥物。隨著gentamicin的廣泛使用，腸球菌對gentamicin的高度抗藥性（MIC≧2000μg/ml）也逐漸產生。如此一來，如果引起心內膜炎的腸球菌，對於streptomycin及gentamicin都有抗藥性，就沒有公認最佳的治療方法了。

1980年代初期，首例產生penicillinase的E.faecalis被報告[1]。因為只製造少量的penicillinase，所以使用標準方法偵測不出來，必須偵測penicillinase或是用非常大的接種量才能發現。而這類E.faecalis對於 ampicillin,amoxicillin,piperacillin加上penicillinase抑製劑，如clavulanic acid,sulbactam,tazobactam，仍具有感受性。

Vancomycin與teicoplanin都是glycopeptide類的抗生素，主要的抗菌範圍為革蘭氏陽性細菌，如葡萄球菌、鏈球菌及腸球菌。vancomycin會和形成細胞壁peptidoglycoside的peptidyl-D-alanyl-D-alanine(D-Ala-D-Ala）結合，進而抑制細胞壁形成，而達到殺菌的效果。目前所知vancomycin的抗藥性可以分為五種，分別為vanA，vanB，vanC，vanD以及vanE。Van A對vancomycin與teicoplanin有高度抗藥性，因為其基因位於transponson上，所以可能轉移到其他菌種，如Staphylococcus aureus及Streptococci。vanB對vancomycin的抗藥性範圍較大（MIC:4 to >1000μg/ml），而對teicoplanin具有感受性（MIC:0.5 to>32μg/ml）。Van C的基因位於染色體上，僅存在於E. gallinarum(vanC-1）、E.casseliflavus(va-nC-2）及E.flavescens(vanC-3），對vancomycin有低度的抗藥性（MIC:2-32μg/ml），而對teicoplanin具有感受性(MIC:0.5to1μg/ml）。而E.faecium(BM4339）與E.faecalis(BM-4405）則各自擁有獨特的抗vancomycin基因，分別為vanD及vanE。

vanA是目前上列五種之中了解最清楚的基因，由vanR,vanS,vanH,vanA,vanX,vanY,vanZ所組成，由transposon Tn1546所攜帶，而整組基因表現由vanR及vanS控制。vanR是起始vanH,vanA,vanX的activator。vanS藉由磷酸化調控vanR的活性。vanH產生D-2-hydroxyaciddehydrogenase，還原pyruvate成D-lactate。vanA產生D-Ala:D-Alaligase，利用前者D-lactate製造D-alanyl-D-lactacte(D-Ala-D-Lac）。Glycopeptides對D-Ala-D-Ala的親合力較高，而對D-Ala-D-Lac親合力較低，因此VRE可以利用D-Ala-D-Lac形成細胞壁，如此glycopeptide對VRE的傷害大大減少。而由vanX產生的D,D-dipeptidase會水解D-Ala-D-Ala。vanY與低glycopeptide抗性有關，而vanZ與低teicoplanin抗藥性有關。

1986年，首先在法國及英國分離出對vancomycin及teicoplanin有抗藥性的E.faecium（之後分類定為vanAtype)，次年在美國密蘇里州分離出對vancomycin有抗藥性的E.faecalis（之後分類定為vanBtype)。根據美國國家院內感染監測系統（NNISS）的統計，美國加護病房VRE比例，由1989年0.3%攀升至1997年23.2%，增高了58倍。而在非加護病房部分，由0.3%增加到15.4%，約為51倍。在歐洲，由於畜牧業大量使用glycopeptide類抗生素avoparcin，而使一般健康的社區居民有高達28%的VRE移生率。而在禁用avoparcin後，也發現移生率有下降的趨勢。在美國，由於avoparcin未曾許可用於動物餵食，所以未在社區居民中發現VRE移生。

1988年至1992年四年之間，台北三軍總醫院由118次腸球菌菌血症中，曾經分離出兩株對vancomycin有抗藥性的腸球菌，佔1.2%，但是缺乏詳細的細菌學鑒定及抗生素感受性檢查。1995年台中國軍803總醫院，由一位76歲患有肺炎婦女的痰液中分離出對vancomycin有抗藥性（MIC=512μg/ml）的E.faecalis，並且進行抗藥基因分析。1998年全台灣對於抗生素抗藥性的調查中，發現VRE的比例為14%。

根據美國疾病管制中心醫院感染管制實施建議委員會（HICPAC）的建議，控制VRE的散布要實施嚴格的隔離及謹慎使用vancomycin[9]。建議採取的隔離措施為：

1.VRE感染或是移生的患者單獨住一間單人房，或是與其他VRE的患者同住一房。

2.進入VRE病患的房間前要戴手套（乾淨、非無菌即可）。

3.若VRE患者大小便失禁、有大腸造廔、腹瀉、未覆蓋的傷口，或要與患者有相當程度的接觸時，進入房間前要換隔離衣。

4.在離開房間前脫掉手套及隔離衣，並且馬上用殺菌肥皂洗手。

5.脫完手套、隔離衣以及洗手後，不要再碰觸病患及房間內任何物品。

⒈治療由beta-lactam-resistant革蘭氏陽性微生物引起之感染。

2.由革蘭氏陽性細菌引起之感染，但病人對beta-lactam過敏。

3.抗生素引起之大腸炎，使用metronidazole治療無效或病情嚴重危及生命。

4.根據美國心臟病協會建議，於心內膜炎高危險患者，在特定醫療處置之前，預防性使用。

5.在MRSA或MRSE高流行的醫院，施行重大外科手術前預防用藥，如心血管手術、全髖關節置換術等。

⒈例行使用vancomycin做為術前用藥，除非病患對beta-lactam有致命性過敏。

2.對於發燒的中性球缺乏患者，例行使用vancomycin治療，除非出現革蘭氏陽性細菌引起感染的跡象，如Hickman catheter感染。

3.治療單一套coagulase-negative葡萄球菌的陽性血液培養。

4.在缺乏beta-lactam-resistant革蘭氏陽性細菌的陽性培養時，持續使用vancomycin。

5.為避免中央及周邊血管內導管的感染，使用vancomycin作為全身性或區部的預防用藥。

6.清除MRSA的移生。

7.抗生素引起之大腸炎的最初用藥。

8.非常低體重嬰兒的例行預防性使用。

9.接受連續腹膜透析及血液透析病患的例行預防性使用。

10.為了使用劑量的方便，在腎衰竭患者使用vancomycin治療beta-lactamsensitive細菌引起的感染。

Quinupristin-dalfopristin(synercid）是streptogramin的合併藥物，最近才經由FDA認可用於VRE感染的治療，雖然不具有殺菌的效果，而且可能產生抗藥性，但是大部分的E.faecium仍然對此葯具有感受性。加入doxycycline合併使用，可以降低抗藥性產生的機會。在臨床試驗中發現，此葯對於治療VRE引起的腹膜炎及腦膜炎均有不錯的效果。另外也有報告，單獨使用此葯十周，也可以治癒VRE引起的心內膜炎。

現時在日本方面治療VRE可以使用惡唑烷酮的利奈唑胺及鏈陽菌素的奎奴普丁－達福普丁。而一般對腸球菌有作用的抗生素如氨芐青霉素、氟喹諾酮及碳青黴烯，VRE都會有著抗藥性。

人類為了生存，發展出抗生素殺死細菌，治療細菌引起的感染。同樣的，細菌為了生存，發展出抗生素抗藥性，以逃避抗生素的毒殺。從腸球菌的例子中，我們得知這場人類對細菌的戰爭中，人類似乎沒有永遠的勝利。為了生存，我們必須謹慎地使用現有的抗生素、嚴格施行隔離措施以及發展新的抗微生物製劑，如此才能減輕細菌對人類的危害。

【1】Murray BE: Beta-Lactamase-producing enterococci. Antimicrob Agents Chemother 1992;36: 2355-9. 2.Murray BE: Drug therapy: vancomycin-resistant enterococcal infections. N Engl J Med 2000; 342: 710-21.

【3】Leclercq R,Derlot E,Duval J,et al: Plasmidmediated resistance to vancomycin and teicoplanin in Enterococcus faecium. N Engl J Med 1988; 319: 157-61.

【4】Uttley AHC,Collins CH,Naidoo IA,et al: Vancomycin-resistant enterococci. Lancet 1988; 1:57-8.

【5】Sahm DF,Kissinger J,Gilmore MS,et al: In vitro susceptibility studies of vancomycinresistant Enterococcus faecalis. Antimicrob Agents Chemother 1989; 1588-91.

【6】Peng MY,Young TG,Yang CH,et al: Enterococcal bacteremia in a medical center. Chin Med J 1994; 54: 306-11.

【7】Ben RJ,Lu JJ,Young TG,et al: Clinical isolation of vancomycin-resistant Enterococcus faecalis in Taiwan. J Formos Med Assoc 1996;95: 946-9.

【8】Ho M,McDonald C,Lauderdale TL,et al: Surveillance of antibiotic resistance in Taiwan,1998. J Microbiol Immunol Infect 1999; 32:239-49

【9】Centers for Disease Control and Prevention: Recommendations for preventing thespread of vancomycin resistance recommendations of the hospital infection control practices advisory committee (HICPAC). MMWR 1995; 44:1-13.