牛胰島素

牛胰島素是牛胰臟中胰島β-細胞所分泌的一種調節糖代謝的蛋白質激素，是一種多肽。其一級結構1955年由英國桑格（S.Sanger）測定。牛胰島素在醫學上有抗炎、抗動脈硬化、抗血小板聚集、治療骨質增生、治療精神疾病等作用。中國是第一個合成人工牛胰島素的國家。1965年，中國科學院上海生物化學研究所在所長王應睞的組織領導下，與北京大學和中國科學院上海有機化學研究所的科學家通 力合作，在經歷了多次失敗后，終於在世界上第一次用人工方法合成出具有生物活性的蛋白質——結晶牛胰島素。人工牛胰島素的合成，標誌著人類在認識生命、探索生命奧秘的征途上邁出了重要的一步。

在1965年9月17日我國完成了結晶牛胰島素的全合成。經過嚴格鑒定，它的結構、生物活力、物理化學性質、結晶形狀都和天然的牛胰島素完全一樣。這是世界上第一個人工合成的蛋白質，為人類認識生命、揭開生命奧秘邁出了可喜的一大步。這項成果獲1982年中國自然科學一等獎。

1953年，英國人F. SangerSanger由於測定了牛胰島素的一級結構而獲得1958年諾貝爾化學獎。

牛胰島素簡稱BHb，可以用小角X射線散射進行表徵。

牛胰島素是一種蛋白質分子，它的化學結構於1955年由英國的科學家桑格測定、闡明：牛胰島素分子是一條由21個氨基酸組成的A鏈和另一條由30個氨基酸組成的B鏈，通過兩對二硫鏈 連結而成的一個雙鏈分子，而且A鏈本身還有一對二硫鍵。

以後，科學家們又陸續測定了不同生物來源的胰島素，發現與桑格首次確定的牛胰島素的化學結構大體相同。人胰島素也是如此，只有：A鏈的第8位由蘇氨酸代替丙氨酸、第10位由異亮氨酸代替纈氨酸；B鏈的第30位由蘇氨酸代替丙氨酸。

當美國的維格納奧德（V. du Vigneand，1901-1974）於1953年合成了第一個天然多肽激素（他因此而獲得了1955年度的諾貝爾化學獎），英國的桑格（F. Sanger，1918-）於1955完成了胰島素的全部測序工作（他因此而獲得了1958年度的諾貝爾化學獎）之後，人工合成胰島素就成了一項世界性的熱門課題。據媒體報道，1955-1965年間，在世界範圍內共有10個研究小組在進行胰島素的人工合成。

研究路線的確定 1956年，即在桑格因率先測定了牛胰島素的化學結構，並由此而獲得了諾貝爾獎的第二年，另一位英國著名科學家在國際權威的《自然》雜誌評論文章中預言：“人工合成胰島素還有待於遙遠的將來”。在這種情況下，1958年的上半年，中科院上海生化所的科技人員提出研究“人工合成胰島素”這一意義重大、難度很高、國際上還沒有人開始研究的基礎科研項目。

然而，對於一個蛋白質的合成來說，必須拿到了與天然物的生物活性和結構完全相同的純產物，才能算得上實現了它的全合成。由於胰島素分子不但化學結構複雜，而且還具有蛋白質分子的特定構象。因此，人工合成胰島素不僅要完成肽鏈的合成，而且還要求使合成的肽鏈能夠摺疊成具有與天然胰島素同樣構象的活性分子。而當時的胰島素的“家族”中，牛胰島素是唯一被測定了化學結構的，於是便作出了人工合成牛胰島素的審慎抉擇。

這一重大基礎科研項目一經提出，立即得到中國國家領導的重視。在王應睞所長的同意和支持下，決定將已有的由鈕經義領導的蛋白質人工合成組、曹天欽領導的蛋白質結構功能組和鄒承魯領導的酶組聯合起來，成立一個由曹天欽任組長的“五人領導小組”，採用五路進軍的方案，即1、抓住天然胰島素A、B鏈拆合的關鍵；2、加強多肽的合成力量，發展多肽合成；3、組織生產原料氨基酸和多肽合成試劑；4、開展有關胰島素構象的研究，並從胰島素酶解產物中分離純化天然肽段，以期用作化學合成或酶促合成更大肽段的原料；5、開展肽鏈的酶促合成和轉肽反應的研究，向著牛胰島素人工合成研究的成功彼岸挺進。

按照這個方案積極組織人員，使各項研究工作很快順利展開。首先，在沈昭文的指導下，氨基酸的生產工藝建立起來，胰島素B鏈中幾個小片段人工合成完成；其後，杜雨蒼、張友尚等發現：天然胰島素A、B鏈經S—磺酸化后，不僅能分離純化得到穩定產物，而且容易進行A、B鏈的重組，並得到有5～10%的胰島素活性產物。1959年的這一成功，奠定了胰島素合成可以採用化學合成A、B鏈的路線，至此，胰島素的合成研究取得了初步的進展。在此後的幾年裡，雖投入了“大兵團作戰”，但並未取得實質性突破。

直到1963年，鄒承魯領導研究的天然胰島素A、B鏈重組生成胰島素的產率，由原來的5～10%提高到50%左右；1964年，鈕經義、龔岳亭領導的多肽合成組人工合成B鏈。並與天然A鏈重組構建胰島素獲得成功；1965年，中科院有機所和北京大學化學系合作，由汪猷和邢其毅領導的聯合研究小組完成了胰島素A鏈的化學合成，上海生化所化學合成的胰島素B鏈進行重組取得成功，並純化得到了具有與天然胰島素完全相同的比活性和抗原性的人工合成牛胰島素結晶，且其結晶形狀和酶切圖譜也與天然物相同。人工合成胰島素的成功，宣告了中國科學工作者歷經八年的科研攻關，奪得了這項科學競賽的“世界冠軍”。

隨後，由曹天欽主持起草論文，將這一重要科學研究成果首先以簡報形式發表在1965年11月的《中國科學》雜誌上，並於1966年4月全文發表。

人工合成牛胰島素是科學上的一次重大飛躍，它標誌著人工合成蛋白質時代的開始；是生命科學發展史上一個新的重要里程碑．在揭示生命奧秘的偉大曆程中邁進了可喜的一大步。同時，它也是中國自然科學基礎研究的重大成就。

糖尿病和動脈粥樣硬化同是一種炎症性疾病，重危患者如急性心肌梗死、腦出血、敗血症、燒傷等，即使沒患糖尿病也會發生應激性高血糖反應。國外對181例重危患者采了靜脈輸注胰島素，死亡率下降了43%。一周后，C-反應蛋白、炎症因子和一氧化氮明顯下降。這說明胰島素具有保護血管內皮，減少脂質浸潤，抑制血管壁炎症，防止臟器功能衰竭。

載脂蛋白E基因缺陷是引起動脈硬化的原因。因此臨床上可以使用牛胰島素，不必擔心胰島素會加重動脈粥樣硬化的發生。還有人進行了胰島素口服治療動脈粥樣硬化的試驗，結果硬化塊減少，硬化面積下降22%-37%，由於口服胰島素已被胃液破壞，失去降糖作用，故而抗動脈粥樣硬化與胰島素抗炎和保護內皮細胞作用有關，與降糖作用無關。

正常的血管內皮細胞具有抗血小板聚集作用，一般不會發生動脈粥樣硬化，而高血糖、高血脂、高血壓會激活內皮細胞的氧化應激反應，損傷內皮，血小板的聚集作用起到了推波助瀾的作用。牛胰島素的降血糖作用間接起到了保護內皮細胞作用。

牛胰島素可增強成骨細胞活性，合成膠原纖維，促使骨質對氨基酸的攝取，牛胰島素還可促使維生素D的合成和鈣和吸收，有利於骨質形成，最適合糖尿病合併骨質疏鬆的治療。

牛胰島素低血糖療法主要用於中毒性精神病的精神錯亂和震顫性譫妄，對焦慮、緊張和神經衰弱也有效。不同類別的牛胰島素也有不同的作用。（牛）胰島素分為三種類型，即中長效牛胰島素、短效牛胰島素、專降餐后血糖的超短效牛胰島素。

中長效牛胰島素也稱為預混胰島素，是把短效胰島素和中效胰島素按不同比例混合形成的。它的起效時間為1小時～2小時，持續時間為12小時左右，一天注射兩次，一般的2型糖尿病患者都適合，但需要在注射後半小時之後才可吃飯。

短效牛胰島素適合於血糖不容易控制的人群，以及餐后血糖特別高的人群。他 們在臨睡前還需再加一次中長效胰島素，以維持夜間的基礎胰島素需要量，保持夜間血糖平穩。注射后20分鐘～30分鐘起效，持續時間為4小時～6小時，一天需要注射3次～4次。它的特點是見效快，濃度大，單位時間內降糖效果強，可以皮下、肌肉或靜脈注射。

專降餐后血糖的牛胰島素起效特別快，10分鐘之後就開始起作用了，它是專門針對餐后血糖高的患者，在注射完畢后即可吃飯。它的持續時間也較其他胰島素短，為1小時～2小時。

為什麼牛胰島素對患者有那麼大的作用？這必須從牛胰島素的作用機理談起。

胰島素能促進全身組織對葡萄糖的攝取和利用，並抑制糖原的分解和糖原異 生，因此，牛胰島素有降低血糖的作用。胰島素分泌過多時，血糖下降迅速，腦組織受影響最大，可出現驚厥、昏迷，甚至引起胰島素休克。相反，胰島素分泌不足或胰島素受體缺乏常導致血糖升高；若超過腎糖閾，則糖從尿中排出，引起糖尿；同時由於血液成份中改變(含有過量的葡萄糖), 亦導致高血壓、冠心病和視網膜血管病等病變。

牛胰島素降血糖是多方面作用的結果：

（1）促進肌肉、脂肪組織等處的靶細胞細胞膜載體將血液中的葡萄糖轉運入細胞內進行代謝。

（2）通過共價修飾增強磷酸二酯酶活性、降低cAMP水平、升高cGMP濃度，從而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。

（3）通過激活丙酮酸脫氫酶磷酸酶而使丙酮酸脫氫酶激活，加速丙酮酸氧化為乙醯輔酶A，加快糖的有氧氧化。

（4）通過抑制PEP羧激酶的合成以及減少糖異生的原料，抑製糖異生。

（5）抑制脂肪組織內的激素敏感性脂肪酶，減緩脂肪動員，使組織利用葡萄糖增加。

關於胰島素醫學文獻

牛胰島素能促進脂肪的合成與貯存，使血中遊離脂肪酸減少，同時抑制脂肪的分解氧化。胰島素缺乏可造成脂肪代謝紊亂，脂肪貯存減少，分解加強，血脂升高，久之可引起動脈硬化，進而導致心腦血管的嚴重疾患；與此同時，由於脂肪分解加強，生成大量酮體，出現酮症酸中毒。

胰島素一方面促進細胞對氨基酸的攝取和蛋白質的合成，一方面抑制蛋白質的分解，因而有利於生長。腺垂體生長激素的促蛋白質合成作用，必須有胰島素的存在才能表現出來。因此，對於生長來說，胰島素也是不可缺少的激素之一。

牛胰島素可促進鉀離子和鎂離子穿過細胞膜進入細胞內；可促進脫氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷。