骨髓抑制

血流里的紅細胞和白細胞都源於骨髓中的幹細胞。血流里的血細胞壽命短，常常需要不斷補充。為了達到及時補充的目的，作為血細胞前體的幹細胞必須快速分裂。化學治療（Chemotherapy）和放射治療（radiation）、以及許多其它抗腫瘤治療方法，都是針對快速分裂的細胞，因而常常導致正常骨髓細胞受抑。

骨髓抑制是多數化療葯的常見毒性反應，大多數化療葯均可引起有不同程度的骨髓抑制，使周圍血細胞數量減少，血細胞由多種成分組成，每一種成分都對人體起著不可缺少的作用，任何一種成分的減少都使機體產生相應的副反應。較常見的藥物如：阿黴素，泰素，卡鉑，異環磷醯胺，長春鹼類等。

骨髓抑制的級別診斷：骨髓的抑製程度根據WHO分為0～Ⅳ級：0級：白細胞≥4.0×109/L，血紅蛋白≥110g/L，血小板≥100×109/L，Ⅰ級：白細胞(3.0～3.9)×109/L，血紅蛋白95～100g/L，血小板(75～99)×109/L，Ⅱ級：白細胞(2.0～2.9)×109/L，血紅蛋白80～94 g/L，血小板(50～74)×109/L，Ⅲ級：白細胞(1.0～1.9)×109/L ，血紅蛋白65～79 g/L，血小板(25～49)×109/L，Ⅳ級：白細胞(0～1.0)×109/L ，血紅蛋白<65g/L，血小板<25×109/L。

骨髓抑制通常發生在化療后。因粒細胞平均生存時間最短，約為6-8小時，因此骨髓抑制常最先表現為白細胞下降；血小板平均生存時間約為5-7天，其下降出現較晚較輕；而紅細胞平均生存時間為120天，受化療影響較小，下降通常不明顯。多數化療藥物所致的骨髓抑制，通常見於化療后1-3周，約持續2-4周逐漸恢復，並以白細胞下降為主，可有伴血小板下降，少數葯如健擇、卡鉑、絲裂黴素等則以血小板下降為主。所以在化療后可檢測白細胞和血小板的數量來判斷是否發生了骨髓抑制。

如果是化療引起，化療后當絕對粒細胞計數(ANC)≤0.5×109/L時，對患者採取保護性隔離，應用粒細胞刺激因子(G-CSF),抗菌素等直至血象恢復至ANC≥2.0×109/L.當出現感染性發熱時抗菌素應用至感染控制。有其他癥狀時應對症治療。

目前化療后骨髓抑制的分度採用的是世界衛生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準（表1）。以前對紅系抑制的關注較少，原因在於貧血的處理相對簡單而且見效迅速，輸血或輸入濃縮紅細胞均可。但實際上貧血不僅使患者的組織乏氧導致一般狀況差，而且還可能降低放療或化療的效果。對粒系抑制而言，中性粒細胞絕對值比白細胞總數更為重要。注意兩個關鍵節點：一是中性粒細胞絕對值低於1×109/L，二是血小板計數低於50×109/L 。它們分別是3度粒細胞減少和3度血小板減少的臨界點，是容易出現併發症的信號，也是需要給予干預的指征。

表1 化療后骨髓抑制的分度

一般認為，粒細胞的減少通常開始於化療停葯后一周，至停葯10-14日達到最低點，在低水平維持2~3天後緩慢回升，至第21~28天恢復正常，呈U型。血小板降低比粒細胞降低出現稍晚，也在兩周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留時間較短即迅速回升，呈V型。紅細胞下降出現的時間更晚。

化療后骨髓抑制的規律具有以下意義：

（1）它限定化療療程的間隔時間。理論上，化療應該在最短時間內施以最強劑量，以迅速抑制或殺滅腫瘤細胞。但化療后骨髓抑制的恢復需要時間，故很多化療是3~4周進行一次；

（2）涉及對2度骨髓抑制的處理。對於3度和4度骨髓抑制必須給予干預已經成為共識，但對於2度骨髓抑制，何時必須干預，何時可以短暫觀察則較為困惑。利用上述規律，有助於決策（後述）；

（3）有助於及早發現骨髓抑制。根據化療后骨髓抑制的規律后，能及早發現這一問題并行相應處理。化療后每兩天檢查一次血常規即可達到這一目的。

化療藥物針對的是生長活躍的細胞。除惡性腫瘤細胞外，骨髓造血幹細胞、消化道粘膜、皮膚及其附屬器、子宮內膜和卵巢等器官或組織的細胞更新亦較快，這是化療藥物導致相應不良反應的組織學基礎。可以認為，幾乎所有化療藥物都具有骨髓抑制作用，差別僅在於程度而已。在常用化療藥物中，烷化劑（環磷醯胺、氮芥等）和鬼臼毒素（VP16）的骨髓抑制作用較強。在鉑類藥物中，卡鉑的腎臟毒性小於順鉑，但其骨髓抑制的作用強於後者。紫杉醇類藥物的主要副作用是過敏反應和周圍神經炎，骨髓抑制作用尚不及烷化劑，但多烯紫杉醇（泰索蒂）的骨髓抑制作用較強。拓泊替康的骨髓抑制作用很強，曾與卡鉑聯合用於大劑量化療加外周血造血幹細胞移植時骨髓動員前的抑製藥物。下列“順口溜”或許有助記憶：順鉑稍弱卡鉑強，鬼臼毒素不謙讓，紫杉不若烷劑狠，托泊替康堪稱王。

關於輸入濃縮紅細胞：輸入濃縮紅細胞的優點是能迅速提高貧血患者的攜氧能力，缺點是存在輸血相關的風險。當血紅蛋白達到70~80g/L時，絕大多數患者的攜氧能力正常。對於化療患者，如果有明顯乏力、氣短、心動過速等，有輸血指征。如果患者血紅蛋白為70g/L，每單位濃縮紅細胞可增加10g/L的血紅蛋白。

關於重組人促紅細胞生成素（促紅素，EPO）的應用：EPO是由肝臟和腎臟合成的激素，能調節紅細胞的生成。很多化療藥物都不同程度地影響腎功能（尤其是鉑類藥物），從而引起促紅素分泌減少。因此，促紅素尤其適用腎功能有損害的患者，或對輸血相關風險顧慮過多的患者。用法為促紅素150u/kg 皮下注射，每周三次。使用的同時應該補充鐵劑和維生素B12、葉酸等。當血紅蛋白高於80g/L或紅細胞壓積大於40%后應停葯。副作用少見。

關於抗生素的使用：

1、何時用？一般認為，對於粒細胞減少伴有發熱的患者，均使用抗生素；對於4度骨髓抑制的患者，無論有無發熱，均必須預防性使用抗生素。

2、用什麼？理論上抗生素的使用應該以葯敏為依據，但實際工作中很難實現，故多為經驗性用藥。通常用廣譜抗生素，特別是需要涵蓋革蘭氏陰性菌和厭氧菌，如三代或四代頭孢菌素。

3、何時停？如果患者有發熱，應在發熱消退至少48小時后停；如果患者為4度粒細胞減少但無發熱，待粒細胞上升至正常后可停用。

關於重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF) 的應用：

G-CSF的人工合成被認為是惡性腫瘤化療的重要里程碑，如何使用好這一類藥物對於保障化療的進行非常重要。

1、何時用？對於3和4度粒細胞減少，必須使用。對於I度粒細胞減少，原則上不用；對於2度粒細胞減少，是否應用基於兩點：查歷史，即檢查患者是否有3度以上骨髓抑制的歷史。如果有，則需要使用；觀現狀，即明確患者目前處於化療后的時間。如果化療后很快出現2度骨髓抑制（兩周以內），尤其是患者有3度以上粒細胞減少歷史，最好使用。如果患者是在化療兩周以後出現2度粒細胞減少，而此前又沒有3度以上骨髓抑制的歷史，則可以密切觀察，暫時不用。

2、如何用？ A. 治療性：5~7ug/kg/d，如果按體重平均50kg計算，一般用300ug/d；主要用於3～4度粒細胞減少；B. 預防性：3-5ug/kg/d，一般用150ug/d，主要用於此前有過4度骨髓抑制歷史的患者，或者為了保障短療程高密度化療（如周療）的進行。通常自化療結束后48小時開始使用。C “對付性”：如前所述，對於I度粒細胞減少，原則上不用。但如果患者即將化療而又顧慮很大，為了安慰患者和規避風險，有時也使用G-CSF 150ug 1~2天。一般不提倡這種用法。

3、何時停？對於治療性使用，應在中性粒細胞絕對值連續兩次大於10*109/L后停葯。然而，臨床上很多患者由於反覆化療，兩次中性粒細胞絕對值大於上述標準比較困難，故當白細胞總數兩次超過10×109/L亦可考慮停葯。對於預防性使用，應在下次化療前48小時停用。

關於血小板減少患者的護理：對於血小板減少而言，護理與藥物同等重要。應注意以下問題：

1、減少活動，防止受傷，必要時絕對卧床；

2、避免增加腹壓的動作，注意通便和鎮咳；

3、減少粘膜損傷的機會：進軟食，禁止掏鼻挖耳等行為，禁止刷牙，用口腔護理代替。

4、鼻出血的處理：如果是前鼻腔，可採取壓迫止血。如果是后鼻腔，則需要請耳鼻喉科會診，進行填塞；

5、顱內出血的觀察：注意患者神志、感覺和運動的變化及呼吸節律的改變。

關於單采血小板的使用：輸注單采血小板能迅速提升血小板數量，從而防止在血小板最低階段出血的發生。如果患者有3度血小板減少而且有出血傾向，則應輸注單采血小板；如果患者為4度血小板減少，無論有無出血傾向，均應使用。一般而言，一單位單采血小板可提高血小板計數1~2萬左右。然而，外源性血小板的壽命通常僅能維持72小時左右，而且反覆輸入後患者體內會產生抗體。因此，近年出現了一些新型藥物，如重組人促血小板生成素。

關於重組人促血小板生成素（TPO）的應用：TPO為特異性的巨核細胞生長因子，作用於血小板生成階段的多個環節，能減少單采血小板的輸入量和夠縮短血小板降低持續的時間。用法為300 Iu/kg/d，（15000u/d）皮下注射，7天為一療程。當血小板計數超過50×109/L可停用。其不足之處是起效較慢，通常需要連續使用5天以後才有效果，故在有4度血小板減少歷史的患者中預防性使用，其效果可能更好。