霉酚酸酯

霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil,MMF）是霉酚酸（mycophenolic acid,MPA）的酯類衍生物，現通稱嗎替麥考酚酯（商品名：驍悉CellCept），具有獨特的免疫抑制作用和較高的安全性。MPA經肝代謝，絕大部分代謝產物隨膽汁排入小腸，在腸道細菌作用下重新轉化為MPA，經門脈入血形成肝腸循環，約10～12h出現第二次血葯濃度高峰，t1/2為16～17h。代謝產物主要經腎排出，嚴重腎功能不全者應減少MMF用量。

MMF口服后在體內迅速水解為活性代謝產物MPA，MPA通過抑制嘌呤核苷酸從頭合成途徑的關鍵限速酶—次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶（inosine monophosphate dehydrogenase,IMPDH），使鳥嘌呤核苷酸的合成減少，因而能選擇性抑制T、B淋巴細胞的增殖和功能。與cyclosporin不同，MMF能抑制EB病毒誘導的B淋巴細胞增殖，降低淋巴瘤的發生。

口服后迅速大量吸收，並代謝為活性成份MPA。口服平均生物利用度為靜脈注射的94%(根據MPA曲線下面積)，口服后在循環中測不出MMF。腎移植病人口服MMF，其吸收不受食物影響，但進食后血MPA峰值將降低40%。由於腸肝循環作用，服藥后6-12小時將出現第二個血漿MPA高峰，與消膽胺同時服用將使MPA曲線下面積減少約40%，表明MPA通過腸肝循環的量很多。在臨床有效濃度下，97%的MPA與血漿蛋白結合。MPA主要通過葡萄糖醛酸轉移酶，代謝成MPA的的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)，MPAG無藥理活性。MMF代謝成的MPA有極少量(<1%)從尿液排出，多數(87%)以MPAG的形式從尿液排出。移植后近期內(<40日)，平均曲線下面積(AUG)和血峰值(Cmax)比正常志願者和移植腎功能穩定的病人約低50%。單劑研究顯示，嚴重的慢性腎功能損害(腎小球濾過率<25mL/分/1.73m2)。MPA曲線下面積比正常志願者和輕度腎功能損害病人高25-75%。同樣情況下，MPAG曲線下面積高3-6倍，與MPAG主要由腎臟排出一致。尚未進行嚴重慢性腎功能損害病人的MMF多次劑量藥物動力學研究。移植手術后，腎功能延遲恢復的MPA0-12小時曲線下面積與無腎功能延遲恢復的者無顯著差異。但無活性成分的MPAG，其0-12小時曲線下面積比腎功能正常恢復病人高2-3倍。在酒精性肝硬化志願者，肝臟實質疾病對MPA的糖苷酸化過程相對無影響，嚴重的膽道損害，如原發性膽性肝硬化，可能對這一過程產生影響。

預防同種腎移植病人的排斥反應及治療難治性排斥反應，可與環孢素和腎上腺皮質激素同時應用。

1.器官移植主要用於腎臟、肝臟及心移植，能顯著減少急性排斥反應的發生。

2.自身免疫性疾病用於銀屑病和類風濕性關節炎療效較好，對系統性紅斑狼瘡血管炎、重症IgA腎病也有一定效果。

3.卡氏肺囊蟲病由於MMF抑制了卡氏肺囊蟲生長需要的IMPDH的活性，因此，MMF有預防卡氏肺囊蟲感染的作用。

預防排斥劑量應於移植72小時內開始服用。腎移植病人服用推薦劑量為1g，1日2次。口服2g/日比口服3g/日安全性更高。

治療難治性排斥反應在臨床試驗中，治療難治性排斥的推薦劑量為1.5g/次，2次/日。如果發生中性粒細胞減少(中性粒細胞計數絕對值小於1.3x103/mL)，應停葯或減量。對有嚴重慢性腎功能損害的病人(腎小球濾過率小於25mL/分/1.73m2)，應避免超過1g/次，每日2次的劑量(移植后即刻使用除外)。對這些病人應仔細觀察。對移植后腎功能延期恢復的病人不需要作劑量調整。

MMF與azathioprine和cyclosporin相比，最大的優點是無明顯的肝腎毒性。常見不良反應有胃腸道反應，表現為噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，通過調整劑量即可減輕；貧血和白細胞減少，多為輕度，通常發生在30～120d，大部分病例在停葯一周后可得到緩解；機會感染輕度增加；可能誘發腫瘤。動物試驗證明MMF有致畸作用，而且MMF可分泌到乳汁中，因而育齡婦女應用時要注意避孕。

對MMF或MPA發生過敏反應的病人不能使用本葯。

服用本葯的病人在第一個月每周1次進行全血細胞計數，第二和第三個月每月2次，餘下的一年中每月1次，如果發生中性粒細胞減少(中性粒細胞絕對計數小於1.3x103/uL)時，應停止或減量使用本葯，並對這些病人密切觀察。

嚴重慢性腎功能損害(腎小球濾過率小於25mL/分/1.73m2)的病人服用單劑量后，血漿MPA和MPAG的曲線下面積比輕度腎功能損害的病人及健康人高。應避免使用超過1g/次，每日2次的劑量，並且應對這些病人密切觀察。

腎移植后腎功能恢復的病人，平均0-12小時MPA曲線下面積與正常恢復病人相仿。但MPAG的0-12小時曲線下面積前者比後者高2-3倍。對這些腎功能延遲恢復的病人無須作劑量調整，但應密切觀察。

接受免疫抑制療法的病人常使用聯合用藥方式。本葯作為聯合應用免疫抑製藥物時，有增加淋巴瘤和其它惡性腫瘤(特別是皮膚瘤)發生的危險。這一危險性與免疫抑制的強度和持續時間關，而不是與某一特定藥物有關。免疫系統的過度抑制也可能導致對感染的易感性增加。臨床試驗中，本葯已與以下藥物聯合應用：抗淋巴細胞球抗體、環孢素和皮質激素類藥物，以預防排斥反應和治療難治性排斥反應。

孕婦及哺乳期婦女用藥

動物實驗中發現本葯有致胎兒畸形的可能。儘管還未對孕婦作充分和良好的對照研究，只有在本葯的潛在優點超過對胎兒的潛在危險時方予應用。應在妊娠試驗陰性后，才開始服用本葯。服用本葯期間，應採取有效避孕措施。對大鼠的研究發現MMF可通過乳汁分泌，是否可從人乳中分泌驍尚不清楚，並且，MMF能對哺乳期嬰兒可能有潛在的嚴重副作用，應根據MMF對於母親的重要性作出用藥決定。

【兒童用藥】

兒童使用該葯的安全性和有效性尚未確證。

【老年患者用藥】

不能與硫唑嘌呤同時使用，對這兩種藥物的同時使用尚未進行試驗。

已注意到消膽胺能顯著減少MPA線曲下面積。

本葯不應與能幹擾腸肝再循環的藥物同時使用，因這些藥物可能會降低本葯的藥效。

和阿昔洛韋同時服用時，MPAG和阿昔洛韋的血漿濃度較兩種藥物單獨服用時為高。當腎功損害時，MPAG和阿昔洛韋的血漿濃度都升高。這兩種藥物競爭性地通過腎小管排出，可能會進一步增加兩種藥物的濃度。

制酸藥物和氫氧化鎂以及氫氧化鋁：同時服用制酸劑時，MMF的吸收減少。

消膽胺：健康人先期服用消膽胺4g/次，每日3次，4日後給予單劑量MMF1.5g，MPA的曲線下面積減少40%。

環孢素A的藥物動力學不受MMF的影響。

更昔洛韋：未觀察到MMF和靜脈注射更昔洛韋之間有藥物動力學的交叉作用。

口服避孕藥：目前尚未發現MMF和口服避孕藥1mg炔諾酮/35ug炔雌醇之間有相互影響。但這只是單次劑量研究所得出的結論，並不能排除長期服用本葯后改變口服避孕藥的藥物動力學的可能性。這可能導致口服避孕藥的藥效降低。

磺胺甲基異唑：對MPA的生物利用度無影響。

其它藥物：給猴子同時服用丙磺舒和MMF，可使血漿MPAG曲線下面積增加3倍。為此，其它經腎小管排出的藥物可與MPAG競爭，從而使血漿MPAG或這些藥物的濃度升高。

在人類尚無MMF劑量過大的報道。血透不能清除MPA，而當MPA血漿濃度極高時(>100ug/mL)，能清除小部分MPAG。MPA可通過藥物排出增加(如給予消膽胺)而得到清除。