強克

通用名：注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體一抗體融合蛋白

漢語拼音：Zhusheyong Chongzu Ren Erxing Zhongliuhuaisiyinzi Shouti－Kangti Ronghedanbai

批准文號：國葯准字S20110004

藥品本位碼：86909543000013

生產單位：上海賽金生物醫藥有限公司

生產地址：上海市浦東新區張江高科技園區春曉路300號

產品類別：生物製品

本品為無菌白色凍乾粉針劑。

每瓶含重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白25毫克，甘露醇40毫克，蔗糖10毫克，三羥甲基氨基甲烷1.2毫克。用1毫升滅菌注射用水溶解。

1.藥理 重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白是一個二聚體的融合蛋白，包含人75KDa腫瘤壞死因子受體（TNFR）（p75）的細胞膜外配體結合部分與人IgG1的Fc片段，包含934個氨基酸，表觀分子量約為150K道爾頓（KDa）。

TNF是機體自然產生的一種細胞因子，參與正常的炎症和免疫反應。在強直性脊柱炎關節病變的炎症反應中，TNF起著重要的作用。TNF存在55KDa蛋白（p55）和75KDa蛋白（p75）兩類受體，它們均以單體的形式存在於細胞表面。TNF的生物學活性取決於它與細胞表面兩類受體分子的結合。

重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白的作用機制是競爭性地與TNF結合，阻止TNF與細胞表面TNF受體的結合，抑制TNF的生物學活性。

2.毒理 小鼠急性毒性試驗結果顯示，靜脈注射1.09g/kg劑量的重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，未見毒性反應。猴長期毒性試驗結果顯示，每周2次連續皮下注射180天15.0 mg/kg劑量的重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，未見有明顯的毒性。

32名中國健康成年受試者單次皮下給予重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白后，血清濃度-時間曲線在12.5mg、25mg、37.5 mg、50mg劑量範圍內與劑量呈正比例增高。推薦劑量25mg和50mg后，峰濃度(Cmax)分別為1.5 ±0.5和2.4 ±0.88 μg/mL；達峰時間個體差異大波動於36-72小時間。AUC分別為213 ±46和362 ±148 μg·h/mL；消除半衰期(t1/2)約為60-90小時；表觀分佈容積Vd/F約為15～30L/kg，表明主要分佈於血液；清除率CL/(F)約為0.1～0.2 L/h。在低劑量(12.5mg和25mg)時，男性的Cmax顯著高於女性。

在19例中度活動性男性強直性脊柱炎患者中，研究了治療擬採用兩種給藥方案進行多次皮下注射葯代動力學研究。兩種給藥方案分別為皮下注射25 mg/次，每隔3天1次(25mg/次/3日)；和50 mg/次每隔7天1次(50mg/次/7日)。兩組均在連續給葯第5次後接近穩態，穩態濃度無明顯差異，CSSmax分別為2.2 ±0.5和2.5 ± 1.0 μg/mL；CSSmin分別為1.6 ±0.3和0.7 ±0.4 μg/mL。25mg/次/3日組Cmax和Cmin間差異較小。兩種給藥方案的首次與末次給葯后葯代動力學參數均無統計學差異。

獼猴葯代動力學研究表明：重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白進入體內後分佈全身，不能穿透血腦屏障。平均血清組織濃度在12-24小時達到峰值，隨後緩慢下降，10天仍未恢復正常，推測腎臟、膽汁和腸道可能是代謝部位。主要從尿中排泄，其次為糞排泄。

本品適用於中度及重度強直性脊柱炎患者。

本品應在醫生指導下使用。成人推薦劑量每次50mg，皮下注射，每周一次。注射前每瓶用1毫升滅菌注射用水溶解。

240名中度及重度活動性強直性脊柱炎患者參加了為期12周的隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心的臨床試驗。

雙盲期，2周時達到ASAS20的比例安慰劑組為15.5%，注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組為58.3%，兩組差異有統計學意義（P < 0.001），說明注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療起效迅速，對病情改善明顯。6周時達到ASAS20的比例安慰劑組為29.1%，注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組為69.5%，兩組差異有統計學意義（P < 0.001）。注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組在12周時達到ASAS20的比例是81.0%，療效持久穩定。對照組在開放期經過6周注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療，在12周時達到ASAS20的比例是83.6%，治療效果明顯。

雙盲期，不良反應發生率在注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組和安慰劑組中分別為55.8%和26.9%，有統計差異；開放治療期，不良反應發生率為46.8%。絕大部分為輕度注射部位反應和上呼吸道感染。所以，患者對注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白都能很好的耐受，不良反應發生輕。

根據國外同類產品的臨床研究結果，由277名強直性脊柱炎患者參加的為期6個月的隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗中，第十二周達到ASAS 20/50/70標準的患者比率，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組分別為60%, 45%, 29%；安慰劑組分別為27%, 13%, 7%(P≤0.0001)。第二十四周時的結果與第十二周的相似。該研究結果不僅與由40名患者參加的單實驗中心、隨機安慰劑對照試驗結果相似，與由84名患者參加的多中心、隨機安慰劑對照試驗結果也相近。

常見的不良反應包括注射部位反應和上呼吸道感染。注射部位反應表現為注射部位輕度到中度的紅腫、疼痛、搔癢和腫脹等，一般不需停葯。注射部位反應通常發生在開始治療的第1個月內，平均持續3-5天，以後逐漸消失。其它不良反應包括皮疹、發熱、白細胞減少、頭痛、頭暈、腹瀉、噁心、乏力、面部腫脹等。

根據國外文獻報道，同類產品治療強直性脊柱炎、類風濕關節炎、銀屑病關節炎及銀屑病的不良反應相似，不良反應還有如下報道，在使用本品過程中也可能發生：

嚴重感染

在所有臨床試驗中，類風濕關節炎患者出現的嚴重感染有：腎盂腎炎、支氣管炎、, 化膿性關節炎、腹部膿腫、蜂窩組織炎、骨髓炎、傷口感染、肺炎、足膿腫、腿部潰瘍、腹瀉、鼻竇炎和敗血症。同類產品上市后，嚴重感染包括敗血症和死亡也有報道。這些嚴重感染有些發生在開始使用後幾周內，很多患者除患有類風濕關節炎外，同時還合併有如糖尿病、充血性心衰、慢性或活動性感染。一項有關敗血症臨床試驗提示，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白可增加敗血症患者的死亡率。

惡性腫瘤

在重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白對照試驗（時間3-6個月）中，治療組3435名患者中有兩例患淋巴瘤，而對照組1335名患者中無淋巴瘤發生。

在重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白開放對照臨床試驗中，4650名患者接受了約9062患者年的治療，共出現7例淋巴瘤，發病率是正常人群的兩倍。

在3389名類風濕關節炎患者接受重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療，平均治療時間28個月（治療總計時間為8000患者年）的臨床試驗中，觀察到6例淋巴瘤，平均每100患者年發生0.07例。除淋巴瘤外還發現55例其他癌變，其中多數為結腸癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌，發病率與常發癌種類與通常人群相似。第六個月進行的腫瘤分析表明在長達三年的觀察期內，癌症病發率一直穩定在某一水平。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療與惡性腫瘤發生的關係尚不清楚。

在對接受重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療的類風濕關節炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎和銀屑病患者進行的多個時間點重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白抗體的檢測中，約6%的患者中，至少一次檢測到針對TNF受體部分或其他部分的抗體，這些抗體均為非中和性的抗體，未觀察到抗體產生與療效或不事件有相關關係。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白的長期免疫原性尚不清楚。

對類風濕關節炎患者不同的時間點採集的血清進行自身抗體檢測的結果顯示，在試驗Ⅰ和試驗Ⅱ中，新發生抗核抗體（ANA）陽性（滴度>1:40）的患者比例，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療組（11%）較安慰劑組（5%）高。放免試驗結果顯示，新發生抗雙鏈DNA抗體的患者比例（15%）也比安慰組（4%）高。用人短膜蟲法檢測，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組為3%，安慰劑組為0。抗心脂抗體的發生的比例，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組與安慰劑組相似。在試驗Ⅲ中，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療組與MTX治療組相比，自身抗體的產生無顯著差異。長期使用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療對自身免疫性疾病發生的影響尚不清楚。

用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療，會極偶然發生中樞神經系統脫髓鞘病變，但與重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白的關係目前尚不清楚。因此建議醫生對既往有脫髓鞘病變的患者應慎用本品。

血液系統：

用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療，會極偶然發生血細胞減少，包括發生再生障礙性貧血，但與重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白的關係尚不清楚。因此建議醫生對有血液學異常史的患者慎用本品。在治療過程中，如果發生血液系統的異常或感染的癥狀(如：持續高熱、瘀斑、出血及面色蒼白)應立即就醫，並進行血常規檢測。如果有血液系統的不良反應，應中止本品的治療。

本藥品不得用於敗血症、結核病患者、對本品或其組分過敏的患者禁用。

1．有反覆發作感染史或患有易導致感染的潛在疾病時，應慎用本品；在使用本品時，如患者出現上呼吸道感染或有其他明顯感染傾向時，應暫停使用本品，並及時到醫院就診，由醫生根據具體情況指導治療。

2．當發生嚴重感染如糖尿病繼發感染、結核桿菌感染等時，患者應停止使用本品。

3．在使用本品時，如發生過敏反應或嚴重過敏反應，應立即停止使用本品，並給予相應治療。

4．雖然沒有數據證明本品對心臟有損害，但心衰患者需使用本品時，應極為慎重。

5．由於TNF可調節炎症和細胞免疫反應，使用本品治療時，可能會影響機體抵抗感染和惡性腫瘤的防禦機能，

6．患者在使用本品治療時，可同時接種疫苗，但不能接種活疫苗。目前尚無使用本品的患者在接種活疫苗后造成傳播感染的數據。

7．孕婦及哺乳期婦女禁用。

尚無明確的兒童用藥資料。

老年患者與年輕患者在安全性與有效性上未發現顯著差異。由於老年群體一般易發生感染，在治療時應多予關注。

目前尚無明確的藥物相互作用資料。

人體中最大耐受劑量未經研究。在本品的臨床試驗中未發現劑量限制毒性。

25毫克/瓶。

2～8℃避光保存