2013年諾貝爾生理學或醫學獎

2013年10月7日瑞典卡羅琳醫學院在斯德哥爾摩宣布，將2013年諾貝爾生理學或醫學獎授予美國科學家詹姆斯·羅思曼、蘭迪·謝克曼以及德國科學家托馬斯·祖德霍夫，以表彰他們發現細胞的囊泡運輸調控機制。

揭曉今年諾貝爾生理學或醫學獎的發布會按慣例在卡羅琳醫學院“諾貝爾大廳”舉行。當地時間11時30分（北京時間17時30分），諾貝爾獎評選委員會秘書長戈蘭·漢松宣布了獲獎者名單和獲獎原因。

諾貝爾獎評選委員會在聲明中說，這三位科學家的研究成果解答了細胞如何組織其內部最重要的運輸系統之一——囊泡傳輸系統的奧秘。謝克曼發現了能控制細胞傳輸系統不同方面的三類基因，從基因層面上為了解細胞中囊泡運輸的嚴格管理機制提供了新線索；羅思曼20世紀90年代發現了一種蛋白質複合物，可令囊泡基座與其目標細胞膜融合；基於前兩位美國科學家的研究，祖德霍夫發現並解釋了囊泡如何在指令下精確地釋放出內部物質。

細胞生命活動依賴於細胞內的運輸系統。所謂囊泡運輸調控機制，是指某些分子與物質不能直接穿過細胞膜，而是依賴圍繞在細胞膜周圍的囊泡進行傳遞運輸。囊泡通過與目標細胞膜融合，在神經細胞指令下可精確控制荷爾蒙、生物酶、神經遞質等分子傳遞的恰當時間與位置。例如，對控制血糖具有重要作用的胰島素，正是藉由囊泡進行精確傳遞並最終釋放在血液中。

若囊泡運輸系統發生病變，細胞運輸機制隨即不能正常運轉，可能導致神經系統病變、糖尿病以及免疫紊亂等嚴重後果。諾貝爾獎評選委員會在聲明中說，“沒有囊泡運輸的精確組織，細胞將陷入混亂狀態”。

諾貝爾獎評選委員會說，三位獲獎者的研究成果揭示了細胞如何在準確的時間將其內部物質傳輸至準確的位置，揭示出細胞生理學的一個基本過程。

今年諾貝爾生理學或醫學獎獎金共800萬瑞典克朗（約合120萬美元），獲獎的三位科學家將平分獎金。

詹姆斯·E·羅斯曼（James E. Rothman）

羅斯曼教授1950年出生於美國馬薩諸塞州。1976年哈佛醫學院博士學位，麻省理工學院博士后，1978年於加州斯坦福大學，在那裡開始從事細胞囊泡的研究。Rothman先後在普林斯頓大學、紀念斯隆-凱特琳癌症研究所和哥倫比亞大學工作。2008年，開始在美國康涅狄格州紐黑文市耶魯大學任教授，目前他擔任細胞生物學系主席教授。他曾獲得多種榮譽，包括哥倫比亞大學的露依莎·格羅斯·霍維茨獎、拉斯克獎基礎醫學獎（2002年）、費薩爾國王獎。

蘭迪·謝克曼（Randy W. Schekman）

謝克曼教授1948年出生於美國明尼蘇達州聖保羅，先後就讀於加州大學洛杉磯分校和斯坦福大學，1974年在在那裡他獲得了博士學位。導師是著名的阿瑟·科恩伯格教授(諾貝爾獎1959)，此後幾年他和詹姆斯·E·羅斯曼在同一單位工作。1976年，謝克曼任職於加利福尼亞大學伯克利分校，目前他是該大學分子和細胞生物學系教授，併兼任霍華德·休斯醫學研究所研究員。曾任《美國國家科學院院刊》主編。1992年當選美國國家科學院院士。2002年與詹姆斯·羅思曼因對細胞膜傳輸的研究獲拉斯克基礎醫學獎。

托馬斯·聚德霍夫

托馬斯·聚德霍夫（Thomas C. Südhof，1955年12月22日生於德國哥廷根），德國生物化學家，以研究突觸傳遞知名。自1986年以來聚德霍夫博士的研究已經闡明了許多主要的蛋白介導突觸前功能。2013年，他和理查德·舍勒分享了拉斯克基礎醫學獎。

神經突觸是神經元信息傳遞的關鍵結構，當神經興奮時，神經電活動傳遞到突觸前膜，導致細胞外鈣離子經過離子通道擴散到細胞內，鈣離子和蛋白synaptotagmin是突觸囊泡釋放的開關，囊泡釋放涉及囊泡和細胞膜的融合，這個融合過程是神經遞質釋放的關鍵步驟。

人在感覺、思考或運動時，腦內神經元之間必須進行通訊聯繫。神經元之間通訊發生在一個被稱為突觸的部位，突觸是神經元之間的特殊連接結構。通過突觸，神經元可以在微秒時間尺度內進行信息交換。當神經元被激活時，突觸前神經釋放化學遞質，遞質經過突觸間隙擴散到突觸后細胞膜，和細胞受體結合併產生作用。Thomas Südhof實驗室研究大腦內神經突觸如何形成，它們的特殊性質，如何在此基礎上完成信息交換。有研究表明，在早老性痴獃和自閉症等有重要疾病腦內存在突觸聯繫障礙。該實驗室的興趣包括理解導致這些疾病突觸異常的分子機制，包括兩個主要的研究方向。第一個方向是理解突觸形成機制，因不同聯繫目標神經元形成特異類型的突觸，並表現出不同的生理學特性，Südhof實驗室關注細胞粘附分子，特別是形成神經突觸必須的neurexins和neuroligins。他們希望理解這些分子如何和細胞內外分子相互結合併形成突觸結構，以及產生相應功能。有研究發現，精神分裂症和孤獨者患者存在neurexins和neuroligins突變。提示這些患者存在突觸傳遞障礙。為研究這些分子和這些疾病的關係，他們使用各類基因修飾模型，觀察這些動物的行為學和電生理學改變。

第二個方向是理解信息如何在突觸之間快速啟動和精確控制的機制。過去20多年的研究發現，當突觸前細胞內遊離鈣離子和一種蛋白synaptotagmin結合，導致突觸囊泡和細胞膜融合，神經遞質釋放。Südhof 實驗室主要希望闡述這一融合過程，或者說鈣離子和synaptotagmin結合是如何調節突觸囊泡融合的過程。也希望了解疾病情況下這一過程發生異常的原因，以尋找治療這些疾病的手段。

ThomasC. Südhof在德國馬普研究所生物物理化學專業攻讀博士學位期間，從事神經遞質釋放機制的研究。Südhof描述了可釋放腎上腺素、去甲腎上腺素、內啡肽的腎上腺髓質內嗜鉻細胞的結構和功能。腎上腺髓質細胞受交感神經支配，可在動物面對威脅時誘發戰鬥或逃跑行為。

1983年，Südhof完成博士論文後到得克薩斯西南醫學中心分子遺傳室開始博士后工作，在Joseph L. Goldstein 和MichaelStuart Brown教授指導下，從事低密度脂蛋白（LDL）受體基因的克隆，解釋了該受體對膽固醇的轉錄調節作用。肝臟內LDL受體非常豐富，特異性結合血液內膽固醇和低密度脂蛋白，隨後細胞攝取膽固醇和低密度脂蛋白，產生清除血液膽固醇的作用。這是血液膽固醇水平的最重要調節方式，高膽固醇血症患者存在該過程異常。LDL受體功能也解釋了受體介導的細胞內吞效應，目前已經證明是一種普遍細胞過程。因為這一發現，他的兩位導師Goldstein 和 Brown獲得1985年度醫學或生理學諾貝爾獎。

完成博士后訓練后，Thomas Südhof教授在德克薩斯西南醫學中心分子擁有了自己的實驗室，開始階段繼續和兩位導師合作，並確定了LDL基因中負責產生甾醇介導終產物的序列，這一序列就是甾醇調節序列，該序列直接參與甾醇生物合成的調節。甾醇是一類非常重要的生物分子，例如人體內的膽固醇和甾體激素。LDL受體功能和甾醇調節序列的發現是導致他汀類藥物發現的重要基礎，2008年他汀類藥物曾是國際上最暢銷的藥物。

獨立開展研究后，ThomasSüdhof教授的獨特貢獻是神經突觸前膜研究。他開始關注該領域時，大量神經科學研究圍繞突觸前膜在學習記憶過程中的作用。在德克薩斯西南醫學中心21年工作中，Thomas Südhof教授的最大貢獻是闡述了神經遞質釋放的分子機制和突觸前膜的可塑性。他發現了突觸結合蛋白（synaptotagmins），以及這些蛋白對神經遞質釋放的調節作用。突觸結合蛋白屬於突觸囊泡的膜蛋白，是遊離鈣離子的感受器，可啟動突觸囊泡融合和神經遞質釋放。當神經興奮時，神經末梢周圍細胞外鈣離子擴散到細胞內，引起細胞內遊離鈣離子濃度升高，鈣離子和突觸結合蛋白遊離區結合，使後者和其他具有調節功能或囊泡融合相關蛋白如SNARE 複合體相互作用，促進神經遞質的快速或慢速釋放。

可溶性蛋白RIMs和Muncs是Thomas Südhof教授首先發現的，這些蛋白是囊泡和細胞膜融合輔助分子，參與突觸可塑性過程。他對參與囊泡結合、融合、遞質釋放有關數個蛋白功能的研究也有許多貢獻。如SNARE複合體成員、囊泡膜小突觸泡蛋白、細胞膜突觸融合蛋白和SNAP-25等。他證明了破傷風菌和肉毒桿菌毒素能通過選擇性阻斷突觸小泡蛋白和SNAP-25抑制囊泡和突觸前膜的融合。

最近Südhof教授主要開展突觸形成和突觸連接維持方面的研究。他發現突觸前膜的細胞粘附因子neurexins和突觸后膜的細胞粘附因子neuroligins可以跨突觸間隙形成蛋白橋結構。neurexins 和neuroligins的多樣性可讓神經元之間形成特異性突觸連接。他提出，部分遺傳性孤獨症患者可能是因為這些蛋白基因突變。

目前Südhof教授在斯坦福大學繼續開展突觸前膜相關研究。neurexins 和neuroligins在形成突觸聯繫中的具體作用機制、基因轉錄調控等仍沒有闡明。他的眾多研究不僅對科學家理解突觸聯繫過程，而且對深入理解某些重要中樞神經系統疾病如痴獃、精神分裂症和孤獨症的發病原因有重要幫助。最近他正在和霍華德休斯醫學研究所合作，利用基因敲除動物模型開展研究。