鉍劑

鉍劑廣泛用於治療消化性潰瘍、根除幽門螺桿菌(Hp)、預防和治療腹瀉，然而鉍劑在臨床應用中的利弊爭議不斷，對於它的認識及應用也在不斷變化中。鉍劑被人體吸收后，主要分佈於腎、腦、肝、脾和骨骼。對這些器官具有一定毒性作用，尤其在基層醫療機構存在不合理用藥現象，故有潛在的用藥風險。鉍劑主要通過腎臟代謝，在腎臟中與鉍金屬結合蛋白結合，因此鉍劑有一定的腎毒性。另外長期應用鉍劑可導致神經病變、腦病、骨關節病、齒齦炎、口腔炎和結腸炎。

鉍劑應用於臨床已有200多年的歷史，目前最常用的鉍劑為枸椽酸鉍鉀、膠體果膠鉍和次水楊酸鉍。20世紀70年代鉍劑主要在澳大利亞和法國使用。在澳大利亞，次沒食子酸鉍用於結腸造屢患者的糞便除臭。在法國，鉍鹽廣泛用於多種胃腸疾病的治療。20世紀70年代，法國、澳大利亞、巴西等國家陸續開始報道服用鉍劑后引發的鉍性腦病，尤其是1972-1977年法國曾大劑量及長期使用鉍劑導致致命性腦病的流行。此後鉍劑的使用引起了恐慌和重視，並逐漸淡出臨床。自從1985年Marshall報道了鉍劑可以殺滅Hp以來，鉍劑的大量應用捲土重來。在根除Hp的治療中，鉍劑作為四聯療法中的一員，在業界已達成了共識。與此同時，其引發的相關不良反應也有許多個案報道。

在Hp 高耐葯率背景下，鉍劑四聯方案又受重視：經典的鉍劑四聯方案(鉍劑+PPI+四環素+甲硝唑)的療效再次得到確認。在最新的Maastricht-Ⅳ共識中，一線方案在克拉黴素高耐葯率(>15%)地區，首先推薦鉍劑四聯方案，如無鉍劑，推薦序貫療法或伴同療法；在克拉黴素低耐葯率地區除推薦標準三聯療法外，也推薦鉍劑四聯療法作為一線方案。總之，面對抗菌藥物耐葯率上升的挑戰，鉍劑四聯療法再次受到重視。我國仍可普遍獲得鉍劑，要充分利用這一優勢。

鉍劑對胃豁膜的作用日前尚無權威性的解釋，一般的觀點認為可能有以下作用。

1.生理保護作用：口服后水溶性的膠狀鉍在胃酸作用下成為不溶性沉澱，並與潰瘍表面或炎症部位的蛋白質結合形成一層保護膜，加強胃豁膜屏障。

2.細胞保護作用：通過增加豁膜細胞前列腺素合成，進而提高豁液質量、刺激碳酸氫鹽分泌、改善胃豁膜血流、促進上皮再生。

3.鉍劑可進人並聚集於Hp菌體，使之發生不規則收縮，菌膜破裂，最終殺滅導致胃豁膜炎症、潰瘍生成與複發的HPo

4.還可能與胃蛋白酶發生鰲合作用而使其失活。

目前鉍劑主要應用於根除Hp的治療，但對其具體如何應用仍存在爭議。由於文化差異及社會經濟狀況的不同，我國日前Hp的感染率為40%～85%，平均為59%。我國的一項多中心研究顯示，對甲硝哩和克拉黴素的平均耐葯率已達到75.6%和27.6%，經典三聯療法的根除率已低於80%，因此探索新的一線根除方案已成為臨床工作的當務之急。有研究認為大劑量和長期使用鉍劑可引起神經毒性等嚴重不良反應，西方許多發達國家已經明令禁止鉍劑的臨床應用。日前國外多項研究推薦以經典四聯方案、含喹諾酮方案、序貫方案和不含鉍劑的四聯方案取代經典三聯療法以提高Hp根除療效，但其在我國的應用效果和安全性未能達成一致共識。

在我國，含鉍劑的四聯療法在2007年廬山共識僅推薦作為二線方案。2012年第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告指出：根除方案推薦鉍劑+PPl+2 種抗菌藥物組成的四聯療法。

2015 年10 月8—9 日，幽門螺桿菌感染的處理: Maastricht V 共識會議在義大利佛羅倫薩舉行，間發表了《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識》( 簡稱《京都共識》)。在克拉黴素高耐葯率( > 15%) 地區，推薦鉍劑四聯療法或非鉍劑四聯伴同療法( PPI +阿莫西林+ 克拉黴素+ 甲硝唑) 。在克拉黴素和甲硝唑高雙重耐葯率地區，推薦鉍劑四聯方案作為一線療法。證據水平: 低; 推薦級別: 強。鉍劑四聯方案成為主要的根除方案。在本次共識中也得到推薦。事實上，在克拉黴素和甲硝唑雙重耐葯率>15%的地區，本次共識不再推薦非鉍劑四聯方案，推薦的一線、二線和三線經驗治療均為鉍劑四聯方案，這與我國2012 年共識推薦的方案很相似。鉍劑有直接殺滅Hp 的作用，不會產生耐葯，可額外提高耐葯菌株根除率，短期應用安全性良好，這些均是共識強烈推薦鉍劑四聯方案的理由。

鉍劑的應用確實在臨床上解決了部分問題。然而，從20世紀70年代起，對於其引發的不良反應直到現在仍相繼有個案報道。服用常規劑量的鉍劑，體內鉍的含量較低，出現毒性作用的可能性較小，但也有可能出現肝和腎損傷、皮膚風疹、皮炎等不良反應。大劑量應用鉍劑可引起不可逆的椎體外系損傷及腎衰竭。更重要的是重金屬鉍對腦部和腎臟的損害尚未引起相關專科的重視，相對應的檢查也屬空白，所以對長期及重複使用鉍劑的患者，應注意體內鉍的蓄積所存在的潛在風險。

1.神經系統：鉍性腦病最早是1973年在澳大利亞首先發現，後來在法國和西歐也陸續有報道。1979年，法國已有945例鉍性腦病的報告，其中72例死亡。在澳大利亞，已有超過1000例的鉍性腦病報道。法國和澳大利亞的數據評價顯示，大劑量(金屬鉍攝人>1.5g/d)、長期使用時(數月到數年)必須注意鉍中毒的發生風險。鉍中毒腦病的血鉍水平為100ug/L，達到50一100},g/L時應高度警惕。1990年曾報道過1例患有慢性腎衰竭患者在服用常規治療劑量鉍劑后引發的鉍性腦病。

2.消化系統：服用鉍劑期間，口中可能帶有氨味，有時出現黑色絨毛狀舌苔。其他的胃腸道不良反應為腹瀉、便鉍、糞便為灰黑色，易與上消化道出血的黑便相混淆。停葯后可消失。

3.泌尿系統：鉍主要在十二指腸、空腸和迴腸吸收，進人血液循環后，經腎臟排出體外。使用常規用量(480mg/d)鉍劑4周時血葯濃度為7.0ug/L，每天經腎排泄率為2.6%，停葯60d后尿中鉍濃度才能恢復到用藥前水平，長期服用可造成腎衰竭。1992年Lancet曾報道過量應用鉍劑引發的急性腎衰竭，再次引起了人們對於鉍劑的重視。

4.骨骼肌肉系統：骨骼的不良反應常發生在不同部位，與骨內鉍的濃度過高有關。較常見的是與鉍性腦病相關的骨關節病，常以單側或雙側肩痛為先兆癥狀，發生率約佔腦病的3.0%。

5.藥物間的相互作用：膠體次構椽酸鉍是氫氧化鉍和構椽酸的絡合鹽，這種大分子在水溶液或鹼性溶液中呈膠體狀態，在酸性環境下(pH<5)失去穩定性。Spenard等通過36例健康受試者參與的一個隨機對照試驗，考察了奧美拉哩對“三合一”膠囊(檸檬酸二鉀鉍140mg+甲硝哩125mg+鹽酸四環素125mg)中鉍的生物利用度的影響，同樣用實驗證明了PPI製劑能增加鉍的吸收。因此，臨床上要警惕PPI製劑促進鉍的吸收可能帶來的危害，聯合用藥要謹慎。不難發現在各種臨床藥物手冊里均提到：抑酸劑可增加鉍劑吸收入血，不宜與鉍劑同時服用。

1對本葯過敏者、嚴重腎功能不全者、孕婦應予以禁忌。

2.服藥期間大便呈黑褐色為正常現象。

3.對於哺乳期的婦女，應該暫停哺乳。

4. 對阿司匹林、水楊酸鹽藥物過敏者及體溫升高的患者不宜服用鉍劑。低鈉、低血糖、持續24 h以上的腹瀉、肝腎功能不全的患者都應遵醫囑慎用。鉍劑的服用在24 h內不應超過4次，連續用藥不得超過8周，在根除Hp治療中，不宜超過3周。

5 因鉍劑與四環素、丙磺舒、甲氨蝶吟、華法林等藥物有相互作用，不宜合用。

6不得和牛奶同服。