副神經節瘤

名詞解釋：副神經節瘤主要發生在頭頸部，其中，頸動脈體瘤、頸靜脈球體瘤及迷走神經副神經節瘤佔98%，而發身在喉、鼻腔、眼眶、主動脈。

副神經節源腫瘤起源於副交感神經節簡稱“副節”。副節乃對交感神經干中的神經節相對而言，大多位於交感神經干之側旁，偶爾亦見於內臟等遠離的部位。副節按其主細胞對鉻鹽的反應有嗜鉻性與非嗜鉻性之別，故副神經節瘤亦有嗜鉻性與非嗜鉻性之分。嗜鉻性副節瘤以腎上腺髓質為主要代表，由其發生的腫瘤習慣稱“嗜鉻細胞瘤”(Pheochromocytoma)。

病因

(一)發病原因

副神經節源腫瘤起源於副交感神經節簡稱“副節”。副節乃對交感神經干中的神經節相對而言，大多位於交感神經干之側旁，偶爾亦見於內臟等遠離的部位。副節按其主細胞對鉻鹽的反應，有嗜鉻性與非嗜鉻性之別，故副神經節瘤亦有嗜鉻性與非嗜鉻性之分。嗜鉻性副節瘤以腎上腺髓質為主要代表，由其發生的腫瘤，習慣稱“嗜鉻細胞瘤”(Pheochromocytoma)。而非嗜鉻性副節發生的腫瘤則往往簡稱“副節瘤”。文獻中也稱之為“非嗜鉻性副節瘤”(Nonchromaffin paraganglioma)與化學感受器瘤(Chemodectoma)等。

縱隔嗜鉻性副神經節瘤較罕見，在所有縱隔腫瘤中不到1%，在所有嗜鉻細胞瘤中不足2%。雖然絕大多數發生於前縱隔，起源於主動脈上或主、肺動脈副神經節、心房和心包上的島樣組織。心臟副神經節瘤多發生於左心房、左心室、左側房室溝，也可發生於右心房、右心室部。其他則來源於主動脈交感、副神經節，多位於后縱隔沿肋椎溝處。其腫瘤體積不一，直徑從1～2cm直到25cm。多數為良性，僅10%左右為惡性。手術切除標本通常5～6cm。只有14%左右臨床可被捫及，腫瘤大小與癥狀輕重不一定成比例，有時體積較小者已有明顯癥狀，而相當大者卻保持“生理上寧靜”，只是屍檢時的偶然發現。腫瘤大多為球形、卵圓形或略呈分葉狀。體積小者包膜不明顯，較大者則每有完整包膜。腫瘤大多為實體性。新鮮標本切麵灰紅色，常見出血、壞死和囊性變的灶區。在福爾馬林溶液中(或暴露於空氣)逐漸轉變為棕褐。遇鉻鹽溶液則顏色立即變深，在陽光下兒茶酚胺的氧化過程大大加速。

嗜鉻細胞瘤可同時或先後伴有其他APUD瘤，如甲狀腺惡性C細胞瘤(“髓樣癌”)、垂體腺瘤、甲狀旁腺腺瘤、胰島細胞瘤、類癌以及神經纖維瘤病等，成為內分泌腺腺瘤病的組成部分之一。

非嗜鉻性副節瘤(“副節瘤”、“化感瘤”)此瘤比較少見。張遜等(1994)報道，在同期縱隔腫瘤的0.52%～4.3%;張合林(1995)年報道佔10.74%，這可能與醫院收治的範圍有關。可見於中縱隔及后縱隔的脊柱旁溝，後者更常見。多數為良性。只有10%左右為惡性。副節瘤大多為“非功能性”，但偶爾可有功能活性。神經分泌產物主要為去甲腎上腺素，亦可有微量腎上腺素。臨床上可出現嗜鉻細胞瘤的典型癥狀，按摩腫瘤可使血壓升高。非功能性副節瘤用電鏡、細胞化學方法可顯示神經分泌顆粒，生化測定可精確定量去甲腎上腺素及腎上腺素的含量(可高達24.5µg/g瘤組織)。當含量達1.5mg/g時可出現典型的嗜鉻細胞瘤癥狀。

嗜鉻細胞瘤，其絕大多數從生長特性來看無疑屬良性範疇，然而由於瘤細胞常分泌大量兒茶酚胺類物質，病人可死於高血壓及其併發症。但不能因致死性而稱其為惡性。關於嗜鉻細胞瘤的良惡性問題，與其他內分泌腺腫瘤一樣，不能單憑瘤細胞的形態來鑒別。一種類型是其瘤細胞有明顯的異型性，出現梭形、奇異、深染或巨大多核的瘤細胞，且伴較多有絲分裂象，但生物學行為既無浸潤，又不轉移。相反的情況，偶爾形態學上分化良好，卻意外地發生了轉移。或者瘤細胞局部有浸潤(侵襲包膜或血管)，但未發生轉移。轉移多發生於肺、骨、淋巴結、腦等處。轉移灶有時可在原發灶切除后多年才表現出來，偶爾也有原發灶隱匿，而轉移灶首先出現癥狀(如顱內轉移)的病例。

(二)發病機制

病理表現：

1.嗜鉻性副節瘤瘤細胞在很大程度上類似其起源組織。體積小、無包膜、分化良好的嗜鉻細胞瘤有時與髓質增生難以鑒別。瘤細胞通常呈不規則多角形，體積較正常者稍大，胞質豐富，顆粒狀，有時較空，界限不很分明。細胞核圓或卵圓形，常稍偏位，核質可較疏鬆，但深染者不少見。有時可見核仁較粗大，瘤細胞及核可有一定程度的異型，有絲分裂象偶見。瘤細胞可分散，可呈假腺泡狀、束狀、小梁狀或小片狀排列，僅含少量纖細的結締組織間質，血管豐富，常擴張成血竇。瘤細胞之間常伴有一些體積較小的圓形細胞，部分可能為幼稚的嗜鉻母細胞甚至交感原細胞，部分則為淋巴細胞。有時瘤細胞可進一步分化為更成熟的神經節細胞，呈小集落，可伴有神經元纖維以及神經鞘細胞增生(圖1)。

偶爾腫瘤之一部分表現為節細胞性神經瘤、節神經母細胞瘤或神經母細胞瘤。亦可能同時伴有腎上腺皮質腺瘤。

2.非嗜鉻性副節瘤肉眼觀察表現為卵圓形、略呈分葉狀、有彈性的腫塊，表面光滑，常與大血管壁緊密相貼。包膜往往不完整，尤其在頸動脈體副節瘤。後者常有局部浸潤。切麵灰紅至棕紅色，血管非常豐富，有時甚似血管瘤，光鏡下可見內分泌腺腫瘤的圖像。由排列成巢的上皮樣主細胞所構成，被豐富而擴張呈血竇狀的纖維血管性間質所分隔。巢的周邊部可有支持細胞(圖2)，而神經纖維往往難以查見。

主細胞有亮、暗兩種。亮細胞每佔多數，多邊形。胞質豐富，透明，含嗜鉻性細小顆粒。銀浸漬法可顯示針尖大小的嗜鉻性顆粒及(主細胞巢的血管)基膜網架，細胞核小圓或卵圓，核質空透亮，核仁清晰。暗細胞體積較小，胞質較深染，核亦深染，核仁不明顯，有絲分裂象極少見。

電鏡下，亮細胞含較多神經分泌顆粒。界膜明顯，有高電子密度的核心。暗細胞只在部分細胞內含少量顆粒，後者體積較大，不甚規則。不同部位的副節瘤在超微結構上無法區分。

惡性者正像許多內分泌腺腫瘤一樣，很難單純從鏡下形態特徵來鑒別。瘤細胞有異型性不一定為惡性的標誌，瘤細胞巢中央發現壞死和有絲分裂象較多、浸潤血管及包膜均有助於推測其可能為惡性。

病狀體征

1.非嗜鉻細胞性副神經節瘤多為良性，通常無癥狀。多為體檢發現縱隔陰影，癥狀主要為腫瘤壓迫周圍臟器引起。

2.嗜鉻性細胞副神經節瘤多見於青壯年，主要癥狀為高血壓和代謝的改變，容易引起注意。高血壓可有陣發性(突發)型和持續性兩類。持續性與一般高血壓並無區別。發作時病人可有心悸、氣短、胸部壓抑、頭暈、頭痛、出汗。有時有噁心、嘔吐、腹痛、視覺模糊。有些病人有精神緊張、焦慮和恐懼、面色蒼白、四肢發涼、震顫等癥狀。有時血壓可驟升高195mmHg(26.0kPa)以上，發作一般持續數分鐘到數小時，常伴有直立性低血壓。持續性高血壓最終可導致惡性高血壓，只有行腫瘤切除后癥狀方可緩解。由於基礎代謝增高，糖耐量降低，病人可有發熱、消瘦、體重下降及甲狀腺功能亢進的表現。在兒童腹痛、便秘、出汗、視力模糊較為突出，亦有病人平時無癥狀。依據病史和臨床表現，結合常規實驗室檢查和X線、CT等檢查可診斷，最終確診還需病理檢查。

檢查化驗

測量尿中兒茶酚胺及其代謝產物高香草酸(HVA)和香草扁桃酸(VMA)的升高程度，常可使診斷成立。

1.胸部X線片表現與其他神經源性腫瘤相似的X線徵象，后縱隔椎旁溝有大小不等的腫塊陰影，亦有顯示腫物在升主動脈後上方，與脊柱重疊，密度均勻，邊界清晰。當腫瘤與主動脈瘤、頭臂動脈瘤無法鑒別時採用選擇性的動脈造影，可明確顯示出血管的來源。30%的病例在胸部動脈造影中能見到腫瘤毛刺，對術前腫瘤的診斷定位有一定幫助。

2.CT掃描顯示前縱隔主動脈弓旁或后縱隔腫物多為實質性的，密度均勻的陰影，有時可見條索狀密影與主動脈相連。由於這種腫瘤血管豐富，CT增強掃描腫瘤可明顯強化顯影。

3.甲基碘苯胍[131I-MIBG]閃爍攝影術對腫瘤的定位有顯著作用，用MIBG掃描敏感度達85%。

4.MRI在診斷椎旁間腫塊是否為副神經節瘤方面有一定價值。副神經節瘤顯示為非同質性腫塊，內有可流動物質，后一種特徵是因為血管豐富，血流速度快。

治療用藥

(一)治療

1.對縱隔良性嗜鉻性副神經節瘤與非嗜鉻性副神經節瘤均應首選施行手術切除。手術風險較小，一般均能徹底切除病灶。對其惡性副神經節瘤在適當的時候施行外科手術切除是最理想的治療。手術進路和方法可參照其他縱隔神經源性腫瘤。當腫瘤侵及心臟時，在體外循環下進行手術是首選方法，腫瘤切除應酌情處理，不必強求切除徹底，如腫瘤累及到冠狀動脈和房室結Koch三角則盡量切除，若切除徹底預后良好。

2.近10%的病人有多個副神經節瘤，常見於伴有內分泌腫瘤(MFN)綜合征家族史的病人和有Carney綜合征，胃平滑肌肉瘤和腎上腺外副神經節瘤的病人。因此在切除了縱隔副神經節瘤后，應盡量爭取切除其他部位副神經瘤，才能取得較好的療效。

嗜鉻性副神經節瘤手術有一定的危險性，麻醉和術中血壓很易波動。腫瘤血管豐富和貼近大血管容易出血，因此術前、術后和術中正確處理極為重要。病人血容量多較正常為低，在切除腫瘤時，升壓物質突然減少時，其影響更為顯著。故手術前應有充分估計，在臨手術前、術中、及時輸血。術前口服酚苄明(酚苄胺)，α-受體阻滯劑)使血壓得到控制后再行手術，可減少術中血壓波動。手術時盡量使麻醉平穩，避免擠壓腫瘤，防止因操作不慎擠壓腫瘤，使升壓物質進入血液中引起高血壓危象，如發生應及時應用和調整酚苄明(酚苄胺)唑啉的靜脈用量，嚴密監測嗜鉻細胞及化學感受器有關癥狀，及時給予處理。如果腫瘤血管豐富，手術切除出血多，危險性大，無法控制出血，必要時只能行病灶切取活檢以明確診斷。惡性病變無論切除徹底與否，術后均應適當行補充放射治療，儘管此類病人轉移在30%左右，但在這些有轉移病變的病人中，應用α-甲基酪胺(一種阻止兒茶酚胺合成的酪氨酸羥化酶抑製劑)有利於控制癥狀。

(二)預后

非嗜鉻性副神經節瘤，良性者術後效果良好。惡性的約佔10%，Olsen和Salyer(1978)報道，發現主動脈體副神經節瘤具有浸潤性，往往是高度惡性的，其50%病人在發現時即病情嚴重，治療后預后差，大多在近期內死亡，嗜鉻性副神經節瘤，良性腫瘤治療後效果良好。但惡性病變，因術后易發生轉移，或有伴隨癥狀或多處有病變，故預后欠佳，往往與控制伴隨癥狀和切除多發性病變的徹底性有關。