非那雄胺

基本信息

中文名稱：非那雄胺

中文別名：N-叔丁基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲醯胺; 非那甾胺

英文名稱：finasteride

CAS登錄號：98319-26-7

EINECS登錄號：600-543-3

分子式：C23H36N2O2

分子量：372.544

精確質量：372.27800

PSA：58.20000

LogP：4.53420

物化性質

外觀與性狀：白色至灰白色結晶粉末

密度：1.065 g/cm

熔點：253 °C

沸點：576.6ºC at 760 mmHg

閃點：177.4ºC

折射率：1.524

水溶解性：不溶

安全信息

海關編碼：2937290090

WGK Germany：3

危險類別碼：R22; R60; R61

安全說明：S36/37/39-；45；S53

RTECS號：CL5245000

危險品標誌：T

生產方法

以孕烯醇酮為原料，先和吡啶作用，再和甲醇鈉反應得3-羥基-5-雄甾烯-17β-羧酸甲酯(Ⅲ)。再和異丙醇鋁在甲苯和環己酮中迴流，過濾，洗滌，乾燥，減壓濃縮。加入石油醚，於5℃攪拌，抽濾得氧化產物(Ⅳ)，收率74.6%。

該氧化產物和95%乙醇及10%氫氧化鉀溶液，在氮氣保護下迴流。減壓蒸去乙醇后，用6mol鹽酸調至pH值約為3，抽濾，濾餅用水洗至中性，乾燥得水解產物(V)，收率96.4%。

水解產物溶於叔丁醇中，攪拌下加入碳酸鈉的水溶液，迴流下滴加高碘酸鈉和高錳酸鉀的水溶液，加畢迴流，冷卻，過濾。濾液減壓蒸去大部分叔丁醇后，冰浴下用6mol/L鹽酸調至pH值約為2。用乙酸乙酯提取，提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥，減壓蒸干，乙酸乙酯重結晶得開環產物(Ⅵ)，收率66%。

在冰浴冷卻下，向乙二醇中通入氨氣，加入開環產物，緩慢升至180℃反應，冷卻，加水，用6mol/L鹽酸調至pH值約為2，濾集固體，水洗至中性，用二甲基甲醯胺重結晶，得環合產物(Ⅶ)，收率62.1%。

該環合產物和二氧化鉑、醋酸及少量高氯酸在85℃和常壓下氫化，濾去催化劑后，減壓濃縮至。殘留物用二甲基甲醯胺重結晶，得氫化產物(Ⅷ)，收率92.9%。該氫化產物和三苯基膦、甲苯及2,2’-二吡啶二硫化物（DPDS）混合，室溫攪拌，柱層析分離得吡啶硫化物(Ⅸ)，收率79.0%。

該硫化物和四氫呋喃及叔丁胺，室溫攪拌過夜，加入二氯甲烷，用2mol/L鹽酸和飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥，減壓濃縮。殘留物用乙酸乙酯重結晶，得醯胺產物(X)，收率77.1%。

該醯胺和苯亞硒酸酐及氯苯一起，迴流並緩慢蒸出溶劑和生成的水。柱層析分離，粗品用乙酸乙酯重結晶，得白色的非那雄胺晶體，收率52.3%，熔點253～255℃。

用途

治療前列腺增生，治療男性型脫髮藥物。

來源（名稱）、含量（效價）

本品為N-叔丁基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-醯胺。按乾燥品計算，含C23H36N2O2應為98.0%～102.0%。

性狀

本品為白色或類白色結晶性粉末；無臭，味苦。

本品在甲醇、乙醇中易溶，在乙腈、乙酸乙酯中略溶，在水中幾乎不溶；在冰醋酸中易溶。

比旋度

取本品約0.5g，精密稱定，置50mL量瓶中，加甲醇使溶解並稀釋至刻度，搖勻，依法測定（2010年版藥典二部附錄ⅥE），比旋度為+12°至+14°。

鑒別

（1）取本品約20mg，加氫氧化鈉0.1g，置試管中，混勻，加熱至熔化，產生的氣體能使濕潤的紅色石蕊試紙變藍。

（2）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》793圖）一致（如不一致，則取本品與非那雄胺對照品，分別加甲醇溶解后蒸干，殘渣依法測定，兩者的紅外光吸收圖譜應一致）。

檢查

有關物質

取本品約25mg，置25mL量瓶中，加流動相使溶解並稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1mL，置200mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20μL注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的25%。再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分色譜峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積（0.5%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的2倍（1.0%）。供試品溶液色譜圖中任何小於對照溶液主峰面積0.1倍的峰忽略不計。

殘留溶劑

照殘留溶劑測定法（2010年版藥典二部附錄ⅧP 第三法）測定。

色譜條件與系統適用性試驗

以聚乙二醇為固定液的毛細管柱（如HP-INNOWAX，30m×0.53mm，1.0μm．或極性相近）為色譜柱，程序升溫，起始溫度40℃，維持6分鐘，以每分鐘10℃的速率升溫至220℃，維持2分鐘。進樣口溫度220℃，檢測器溫度240℃。取對照品溶液1μl注入氣相色譜儀，各成分峰之間的分離度均應符合要求。

內標溶液的製備

取正丁醇適量，加N-甲基吡咯烷酮製成每1mL中含正丁醇為0.2mg的溶液，搖勻，即得。

測定法

取環已烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、甲苯、二氧六環、吡啶、氯苯、N,N-二甲基甲醯胺與乙二醇適量，精密稱定，加內標溶液製成每1mL含環已烷0.194mg、四氫呋喃0.036mg、乙酸乙酯0.25mg、甲醇0.15mg、二氯甲烷0.03mg、甲苯0.044mg、二氧六環0.019mg、吡啶0.01mg、氯苯0.018mg、N,N-二甲基甲醯胺0.044mg與乙二醇0.031mg的溶液作為對照品溶液；另取本品約0.5g，精密稱定，置10mL量瓶中，加內標溶液使溶解並稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。精密量取供試品溶液與對照品溶液各1μL，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。按內標法以峰面積計算。含環己烷不得過0.388%、四氫呋喃不得過0.072%、乙酸乙酯不得過0.5%、甲醇不得過0.3%、二氯甲烷不得過0.06%、甲苯不得過0.089%、二氧六環不得過0.038%、吡啶不得過0.02%、氯苯不得過0.036%、N,N-二甲基甲醯胺不得過0.088%與乙二醇不得過0.062%。

乾燥失重

取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ L）。

熾灼殘渣

取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H 第二法），含重金屬不得過百萬分之十。

硒

取本品0.1g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ D），應符合規定（0.005%）。

砷鹽

取本品0.5g，加氫氧化鈣0.5g，混勻，小火加熱至炭化，550℃灰化，加鹽酸5ml與水23ml，依法操作（2010年版藥典二部附錄Ⅷ J），應符合規定（0.0004%）。

含量測定

照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）測定。

色譜條件與系統適用性試驗

用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈－水（50：50）為流動相，檢測波長為210nm，柱溫為30℃。取非那雄胺與N-叔丁基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾烷-17β-醯胺（雜質Ⅰ）適量，加流動相溶解並稀釋製成每1mL中含非那雄胺0.1mg與雜質Ⅰ0.01mg的溶液，作為系統適用性溶液。取20μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖，理論板數按非那雄胺峰計算不低於3000，非那雄胺峰與雜質I峰之間的分離度應符合要求。

測定法

取本品約25mg，精密稱定，置25mL量瓶中，加流動相適量使溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取非那雄胺對照品適量，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。

類別

5α-還原酶抑製劑。

貯藏

遮光，密封保存。

製劑

（1）非那雄胺片（2）非那雄胺膠囊

版本

《中華人民共和國藥典》2010年版第二增補本

非那雄胺為一種4-氮雜甾體化合物，它是睾酮代謝成為更強的二氫睾丸酮過程中的細胞內酶-II型5a-還原酶的特異性抑製劑。而良性前列腺增生或稱作前列腺肥大取決於前列腺內睾酮向二氫睾丸酮的轉化。本葯能非常有效地減少血液和前列腺內的二氫睾丸酮。非那雄胺對雄激素受體沒有親和力。

在一項本葯長期療效和安全性研究中（PLESS），對有中度至嚴重前列腺增生癥狀的3016名服用4年本葯的患者前列腺增生相關的泌尿系統處置（外科介入），如經尿道切除前列腺和其他前列腺切除術，或需插入導尿管的急性尿瀦留進行了評價。在這項雙盲、隨機、安慰劑對照的多中心研究中，用本葯治療使泌尿系統處置的總體危險性降低了51%，並伴有顯著且持續的前列腺體積縮小，以及持續的最大尿流速增高和癥狀改善。

非那雄胺是4-氮甾體激素化合物，為特異性Ⅱ型5α-還原酶抑製劑，抑制外周睾酮轉化為二氫睾酮，降低血液和前列腺、皮膚等組織中二氫睾酮水平。前列腺的生長發育和良性增生依賴於二氫睾酮，非那雄胺通過降低血液和前列腺組織中的二氫睾酮水平而抑制前列腺增生、改善良性前列腺增生的相關臨床癥狀。

據57版PDR文獻資料：

吸收：非那雄胺（5mg）單劑口服，生物利用度為63%（34～108%），其生物利用度不受食物影響。血葯濃度於服藥后1～2小時達峰值，cmax為37ng/mL（範圍為27～49ng/mL）。

分佈：平均穩態分佈容積為76L（範圍44~96L），血漿蛋白結合率約為90%。多劑量口服後有少量緩慢蓄積。連續服用非那雄胺（5mg/d）17天，45~60歲年齡組受試者多劑口服后血漿濃度比單劑口服后血漿濃度高出47%，在70歲以上年齡組受試者其血葯濃度比單劑口服時高出54%；平均谷濃度在兩年齡組分別為6.2 ng/mL 和8.1 ng/Ll。另一項研究表明，年齡平均65歲的服用非那雄胺（5mg/d）一年以上的良性前列腺增生症（BPH）患者，平均谷濃度為9.4ng/ml非那雄胺可通過血腦屏障。在健康受試者使用非那雄胺6~24周精液中檢出的濃度0~10.54 ng/mL。

代謝：非那雄胺主要在肝臟通過細胞色素P450酶3A4代謝，其兩個主要代謝產物，在非那雄胺對5α-還原酶的抑制活性中僅起很少部分作用。

排泄：非那雄胺血漿清除率為165mL/min，血漿平均消除半衰期為6小時（範圍3~16小時），男性單劑量口服組給予 14C-非那雄胺后，給藥劑量的39%從尿液中以代謝產物的形式排泄，總量的57%從糞便中排泄。

70歲以上老人非那雄胺的終未半衰期為8小時（6~15小時）。

特殊人群葯代動力學：18歲以下青年或兒童：未進行葯代動力學研究。

性別：沒有可利用的女性葯代動力學資料。

老年人：儘管清除率減低，但無實際臨床意義，老年人用藥無需進行劑量調整。

種族：未進行種族人群的葯代動力學研究。

腎功能不全：腎功能不全者無需進行劑量調整。伴有慢性腎功能障礙（肌酐清除率在9-55ml/min範圍內）的病人，單劑量給予14C-非那雄胺后的AUC、cmax以及t1/2與健康志願者沒有差別，部分正常時由腎臟排泄的代謝產物從糞便中排泄。因此出現代謝產物糞便排泄增加，而相應的尿液排泄減少。

肝功能不全：未進行肝功能不全患者的葯代動力學研究，但非那雄胺主要經肝臟代謝，肝功能不全者慎用。

保列治口服，5mg/次，1次/日。5 mg/日，早晚、飯前、飯後均可服用，建議長期服用。

腎功能不全患者：對各種腎功能程度不全患者（肌酐清除率低至9 mL/分），不需調整劑量。

老年人：70歲以上患者葯代動力學研究顯示，非那雄胺的清除率有所降低，但不需調整劑量。

非那雄胺用於脫髮治療時，口服1mg/次，1次/日，4個月為1療程。

前列腺增大、下尿路癥狀的BPH患者。

前列腺體積較大（≥40ml）和/或血清PSA水平較高（PSA≥1.4ng/ml）的患者效果更好。

遺傳毒性：體外細菌、哺乳動物細胞突變試驗及體外鹼性洗脫試驗結果均未顯示出致突變作用。體外CHO細胞染色體畸變研究中，非那雄胺在450～550μmol濃度下，CHO細胞染色體畸變率輕度增加，該濃度相當於人口服本品5mg后血漿峰濃度的4000～5000倍。體內染色體畸變試驗中，小鼠給予非那雄胺250mg/kg/天（按AUC計，相當於人臨床推薦日用劑量5mg的228倍，下述所有毒理研究劑量的計算方法相同），染色體畸變沒有升高。

生殖毒性：非那雄胺80mg/kg/天（同上計算，相當於人日用劑量的543倍），連續給葯12周對性成熟雄兔和雄性大鼠的生育力沒有影響。當大鼠持續24周以上給予非那雄胺80mg/kg/天時，導致其精囊和前列腺的重量也顯著減輕，交配時精栓形成失敗從而使大鼠生育力下降；但對大鼠和兔的睾丸及交配行為沒有影響；上述毒性效應在停葯后6周內恢復。

1.用於治療和控制良性前列腺增生（BPH）。

2.小劑量用於脫髮。

非那雄胺具有良好的耐受性，不良反應多輕微、短暫。

1.泌尿生殖系統

可引起性慾減退（6.4%）、陽痿（8.1%）、射精障礙（0.8%）、射精量減少（3.7%）等，發生率高於安慰劑。此外，還有睾丸疼痛的報道。

2.過敏反應

如瘙癢感、風疹、皮疹（0.5%）及口唇部腫脹等。

3.其他

乳腺增大（0.5%）、乳腺疼痛。

老年人及腎功能不全患者無需調整劑量。本品長期服用安全性較好。不適用於婦女和兒童。使用本品前應排除與良性前列腺增生類似的其他疾病，如感染、尿道狹窄、膀胱低張力、神經源性紊亂等。本品空腹服用或與食物同時服用均可。本品須在較長時間治療後方可見效，良性前列腺增生患者用藥3個月後才會達到滿意療效。對於有大量殘留尿和（或）嚴重尿流減少的患者，應該密切監測其阻塞性尿路疾病。

治療前列腺增生，口服：5mg/日。治療男性禿髮（雄激素性禿髮）時，每天1次，1次1片（1mg），一般在連續用藥三個月或更長時間才能觀察到效果。

對本品過敏者禁用。可引起男性胎兒外生殖器異常，因此妊娠或可能受孕的婦女禁用本品，也不應接觸本品的碎片和裂片。本品不適用於婦女和兒童。

說明：上述內容僅作為介紹，藥物使用必須經正規醫院在醫生指導下進行。