DPP-4抑製劑

腸促胰島素（incretin）是一類在腸道生成的具有促胰島素分泌作用的多肽激素，在人體內主要包括胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）。其中，GLP-1的作用特點包括：①在餐後生成，以葡萄糖依賴的方式促進胰島β細胞分泌胰島素從而降低血糖，不易誘發低血糖；②抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素；③延遲胃排空從而有利於餐后血糖的控制；④降低食慾，減少食物的攝入；⑤抑制腸道分泌脂蛋白並可能降低作為心血管疾病危險因子的餐后高血脂，從而具有心臟保護作用；⑥在體外可調節胰島β細胞再生、增殖和存活。

DPP-4是一種細胞表面的絲氨酸蛋白酶。DPP-4在腸道中表達最高，在肝臟、胰腺、胎盤、胸腺也有表達。DPP-4可以滅活多種生物活性肽，包括GLP-1 和GIP。DPP-4 抑製劑可以使 DPP-4失活，從而不分解GLP-1 ，通過提高GLP-1的水平，發揮控制血糖的作用，是目前治療糖尿病的主攻方向之一。

迄今，世界範圍內已上市多種DPP-4抑製劑：西格列汀（sitagliptin）、維格列汀（vildagliptin）、沙格列汀（saxagliptin）、阿格列汀（alogliptin）、利格列汀（linagliptin）、吉格列汀（gemigliptin）和替格列汀（teneligliptin）等。

DPP-4抑製劑（列汀類藥物）在各自的治療劑量下對 DPP-4 的抑制率大體相似。它們都有較高的口服生物利用度，且不受進食與否影響；吸收快，達峰時間通常在1~2h。除維格列汀一日2次給葯外，其餘列汀類藥物都是一日1次給葯。列汀類藥物中只有沙格列汀主要由CYP 3A4/A5代謝，其他DPP-4抑製劑發生藥物相互作用的風險較低。除利格列汀通過肝腸循環排泄外，其餘都主要通過腎臟排泄。

4.1 選擇性 對目前已經上市的DPP-4抑製劑類藥物的臨床研究表明，在使用DPP-4抑製劑治療2型糖尿病的研究中，無論是使用單葯治療，還是與抗高血糖藥物聯合治療，其治療均顯示出良好的效果。隨著對DPP家族研究的不斷深入，發現了具有DPP-4類似活性的酶家族，這些酶主要包括纖維細胞活性蛋白(FAP)、DPP-2、DPP-8 和 DPP-9，目前對這些酶的生理功能及作用尚未十分清楚。若DPP-4抑製劑對這些酶的功能造成影響，可能會引發新的問題和風險。因此，DPP-4 抑製劑應具備很高的特異性，否則在治療過程中可能會引發很多不良反應。對於此類問題有待於進一步研究及探索。

4. 2 長效性 DPP-4 廣泛分佈於體內，其抑製劑可能對其他底物功能造成影響。研究者在早期提出假設：設計藥物半衰期比較短的藥物可能減少DPP-4抑製劑在使用過程中出現的不良反應。但DPP-4抑製劑需要較長的作用時間以便用於降低餐后血糖，臨床試驗數據表明長效DPP-4抑製劑具有更好的臨床療效。

4. 3 安全性和耐受性 目前已經上市的DPP-4抑製劑具有良好的安全性和耐受性，大部分患者只出現輕微的藥物不良反應，如腹瀉、上呼吸道感染等。2 型糖尿病患者普遍存在超重現象，DPP-4抑製劑治療2型糖尿病患者過程中不增加患者的體重。據上市后的病例報告報道，使用DPP-4抑製劑的患者中有過急性胰腺炎的病例，但目前的證據不足以確定DPP-4抑製劑會增高胰腺炎和胰腺癌風險。對於心血管方面，美國FDA曾對沙格列汀和阿格列汀可能會引起患者心衰做出警告，尤其是對於那些本就存在心血管疾病或腎衰的患者。此外，DPP-4抑製劑可能會導致患者嚴重的關節疼痛。由於DPP-4抑製劑的上市時間較短，對於其安全性問題有待於進一步的研究。

糖尿病是一種常見疾病，給患者的生活帶來很大的影響，現已成為對人類健康造成危害較大的主要疾病之一。DPP-4抑製劑的應用給2型糖尿病的治療帶來新的希望。隨著對DPP-4抑製劑的不斷認識，研發新的具有較高選擇性、安全性、耐受性、長效性且更加完善的藥物，能夠更安全有效的治療糖尿病，為患者帶來健康和希望。