軟膠囊劑型

1. 液狀油性物可直接封入膠囊，無需使用吸附，包結之類的添加劑，而且軟膠囊油性物含量高達60%～85%（重量），而象包結物一般的含量在50%以下。

2. 若用厚明膠制皮膜，可完全氣密封入，膠囊強度和膜遮段性高，內容物可長期保持穩定。據測，明膠皮膜對氧遮段性超過聚乙烯膜30倍以上。對空氣中氧非常穩定，能防止空氣氧化吸濕等。

3. 攝取后，內容物迅速釋放，體內利用率，吸收率高。

4. 內容物均一性佳，含量偏差非常低。

5. 能遮蓋某些內容物異臭，異味，尤對一些功能性健康食品，醫藥品應用較合適。因其與一般食品不同，異味，異臭成份多。

6. 膠囊皮膜的味，色，香，透明度，光澤性均可自由選擇，與其他圓形物製品相比，外觀光澤好，引人注目。

7. 圓系氣密容器，製成后流通時異物不能混入，是一種凈化型容器。

8. 對於低沸點，揮發性（如香料等）物質能穩定保存。而且有些禁忌配合成份可各自分別添加在二層性內容物內。

9. 不需添加粘結劑，成型劑等添加劑，一般軟膠囊由明膠、甘油與水製成，系可食用天然製品。

10. 軟膠囊在生產與貯藏期間應符合下列要求：

1) 小劑量藥物，應先用適宜的稀釋劑稀釋，並混合均勻。

2) 應外觀整潔，不得有粘結，變形或破裂現象，無異臭。

3) 除另有規定外，應密封貯存。

1． 油性藥物及低熔點藥物最適宜制軟膠囊。油性藥物及在常溫下是液體或半固體的葯 物，以往為了製劑，常在製備時採用吸附、固化等技術處理，由於加入吸附劑等輔料，使體積增大，或在製備時需加熱乾燥處理，此時藥物又易從吸附劑等輔料中遊離或滲出，使主葯損失，影響療效。但軟膠囊劑是將油性藥物及低熔后藥物用旨溶性溶劑溶解或製成乳濁液進行填充或滴丸，省去了了吸附輔料，不但製劑小型化，也避免藥物的遊離和滲出等問題的出現。如牡荊油膠丸和消炎痛法尼酯膠丸等。

2． 對光敏感，遇濕熱不穩定，易氧化的藥物可製成軟膠囊。有些藥物如揮髮油等對光敏感；有的藥物遇濕熱易分解、揮散；有的藥物在製備和貯存時易氧化。為防止藥物遇光分解，可以在製備膠囊的囊材中加入二氧化鈦或氧化鐵等遮光材料，會取得良好的光穩定性。為防止葯與空氣接觸，可在製備過程中通入惰性氣體。軟膠囊的囊材由甘油和明膠等組成，壁較厚，又無透氣性，因此軟膠囊劑是防止藥物氧化的優良製劑。如維生素E膠丸、活性維生素D3膠丸及羅鈣全膠囊等。

3． 軟膠囊可製成直腸栓劑。方法是：將主葯溶解或製成油溶性混懸液製備軟膠囊，再以此膠囊劑製成栓劑。與一般栓劑相比，直腸膠囊栓在直腸內更容易擴散和吸收，且製備方法較一般栓劑簡單，使用方便。現國外已上市的品種有倍他米松和消炎痛等直腸膠囊。

4． 具不良氣味的藥物及微量活性藥物軟膠囊劑能掩蓋藥物的不良氣味已是眾所周知的特點。一些微量活性藥物劑量很小，如阿潔骨化醇和骨化三醇（每粒均含藥量0.25μg）最宜製成軟膠囊劑。

5． 具有揮發性成份，易逸失的藥物軟膠囊既可保證藥材中揮發性成分的損耗，又能避免製劑放置后揮髮油的逸失，提高了藥物的質量和療效。

6． 生物利用度差的疏水性藥物如環孢菌素水溶性差，將其與油性載體製成微乳劑后裝入軟膠囊，可大提高其生物利用度。若採用其他固體製劑，這類藥物難以達到有效血葯濃度。

配料 化膠 壓丸 定型 選丸 洗丸 乾燥 內包 外包 成品

1 軟膠囊劑的工藝條件

軟膠囊生產車間應用空調保持恆溫，恆濕。

配料間保持室溫20～28攝氏度.RH60%以下

壓丸間保持室溫21～24攝氏度.RH40%～55%

乾燥間保持室溫24～30攝氏度.RH40%以下

揀丸間保持室溫20～28攝氏度.RH60%以

2 軟膠殼的性質和處方

軟膠囊殼較硬膠囊殼厚，且彈性大，可塑性強。軟膠囊的彈性大小取決於囊殼中干明膠、干增塑劑及水三者之間的重量比（增塑劑為甘油、山梨醇或兩者的混合物）。而明膠與增塑劑的干品重量決定膠殼的硬度。通常較適宜的重量比為干增塑劑：干明膠=0.4～0.6:1.0，而水與干明膠之比為1:1。若干增塑劑與明膠之間的重量比為0.3:1.0時膠殼發硬，若1.8:1時膠殼變軟。膠殼處方中各種物料的配比是根據藥物的性質和要求來確定的。所以在選擇軟質囊材硬度時應考慮所填充藥物性質及囊材與藥物之間的相互影響。在選擇增塑劑時亦應考慮藥物的性質。

軟膠囊殼中所含成分與硬膠囊殼大致相似，其囊殼的合成物中主要包括膠料，增塑劑、水、附加劑四類物質。明膠的質量除符合藥典的要求外，還應符合凝膠強度（凍力）及粘度等項要求如凍力為150～2500Bloom粘度為25～45mpa.s(厘泊)，對吸濕性強的藥物，宜採用凍力高強度低的明膠。遮蔽劑用二氧化鈦，其用量為每kg明膠用2～12g。可加入調味劑如5%蔗糖，能增加甜味，可口嚼，並調節硬度。防腐劑用對羥基苯甲酸甲酯（1.6%）及對羥基苯甲酸丙酯（0.04%）的混合物，囊殼中含有一定量水，一般成品為6%～13%。

3 軟膠囊內容物的性質

軟膠囊劑中可以填充各種油類或對明膠無溶解作用的液體藥物或混懸液，也可以填充固體藥物，填充的液體內容物可分為三類：

1) 與水不相混溶的揮發性或不揮發性的液體，如植物油或芳香油。

2) 能與水混溶的不揮發性的液體如聚乙二醇和非離子性表面活性劑。

3) 能與水相溶而揮發性小的化合物如甘油、丙二醇和異丙醇。

通常藥物可能吸水，往往會引起軟囊殼中水分發生改變，若藥物是親水性的，應使藥物保持5%的水，油類一般作為藥物的溶媒或混懸液的介質，填充油的軟膠囊雖然沒有水分，但是濕氣或囊殼中的水分可透過囊壁而進入其中。如果藥物是親水性的，亦應保留3%水分。

藥液中含水分超過50%或含低分子量與水互相混溶的揮發性溶劑如乙醇、丙酮、胺、酸及酯類等，均能使軟膠囊軟化或溶解，因此不宜製成軟膠囊劑；在填充液體藥物時，PH應控制在2.5～7.5之間，否則軟膠囊在貯存期間可因明膠的酸水解而泄漏，強鹼性可使明膠變性而影響軟膠囊的溶解性，軟膠囊的原料明膠中鐵含量不能超過0.0015%，以免對鐵敏感的藥物產生變質。

4 填充藥物與附加劑的要求

軟膠囊內容物應具有：穩定性高，療效好易於生產及填充物所佔容積應儘可能小的優點，但是填充藥物必須達到所需治療量。

從方便生產及減小填充物所佔容積兩方面來看，低熔點的藥物最適宜製成軟膠囊。在室溫下呈液體或半固體狀的低熔點藥物，若製成固體劑型，需經固體吸附劑處理，僅吸附劑一項，就使填充的容積加大，如將此類藥物製成軟膠囊劑，則藥物不論以原形或用適當基質溶解或製成混懸劑，均能使成品達到小型化的目的，且貯存中藥物亦不會析出。

製備軟膠囊劑除少數液體藥物（如魚肝油等）外，藥物均需用適宜的液體輔料溶解或混合，常用的輔料有植物油、芳香烴酯類、有機酸、甘油、異丙醇以及表面活性劑等。

將藥物用適當的油脂或非油性輔料溶解或製成混懸劑，可提高有效成分的生物利用度，同時也增加藥物穩定性。例如用聚乙二醇溶解藥物製成硝苯啶膠丸（軟膠囊劑）或用中級脂肪酸甘油酯溶解藥物，均可提高藥物的療效。

用5%～10%的甘油或丙二醇可使聚乙二醇對膠殼的吸水作用得到改善。油類能增加甾體藥物的溶解度；低粘度的稀釋劑可增加膠囊內容物的流動性。例如，選擇稀釋劑是製備硝苯啶軟膠囊劑的關鍵，以聚乙二醇（PEG）400為輔料，按下述處方壓制獲得的膠丸質量較好。處方（每丸用量）：硝苯啶5mg、PEG400 220mg[15]。

難溶於水的藥物用油分散溶解，加入表面活性劑或其他吸收促進劑后製成軟膠囊，其中的藥物是以分子狀態分散於油中，在體內油相因表面活性劑的作用，自發形成乳劑，經淋巴進入血液，不受首過效應的影響，因而產生較高的生物利用度[16]。國外有加入吐溫-80的維生素E商品，國內亦有疏水性抗瘧藥物芴甲醇加入吐溫-80、油酸后製成的膠囊，其療效較未加吐溫者提高3～6.8倍。但吐溫-80等含聚氧乙烯的表面活性劑，有溶解紅細胞膜產生溶血作用的缺點，故開發使用了更安全的聚甘油酯、蔗糖酯等表面活性劑，製成軟膠囊劑以達到高效的目的，例如紅黴素硬脂酸酯加入聚甘油酯后其生物利用度較普通紅黴素製劑高出1～2倍。同樣維生素E、吲哚美辛、地西泮等的生物利用度也較普通製劑高若干倍。

軟膠囊中填充固體藥物的混懸液是比較常見的，其中的藥物粉末至少過80目篩。混懸液的分散介質常用植物油或PEG400，還應加入助懸劑，對於油性基質加入的助懸劑為10%～30%油蠟混合物，其組成是：氫化大豆油1份，黃蠟1份，熔點為33～38oC的短鏈植物油4份；對於非油性基質，常採用1%～15%PEG6000。在填充過程中需要不斷地攪拌，使充填精確度提高，含量均勻度亦可保持在1%～2%以內。

5 軟膠囊滴量

軟膠囊劑的工藝要求是：最小的體積，含量最多的填充物。穩定性良好，療效顯著和高生產率。

最小膠丸體積可用混懸固體的吸附技術計算求得，即1g固體殼孢囊的混懸液所需液體機制的點數基質量/固體量=吸附基數，顯然固體的吸附基數越低混合物的密度越高，軟膠囊劑的體積就越小。成人口服的量最大膠丸是20滴量的橢圓劑，16滴量的卵圓形和9滴量的圓形。

其滴量計算公式：

填充物含量（毫克）/濃度（毫克/毫升）=體積（毫升）

體積/60=滴量 即：1滴量約0.061毫克。

影響固體藥物級制吸附律的因素有：固體顆粒的大小，形狀，

目前，軟膠囊製劑在國外發展很快，世界上現已擁有轉模式軟膠囊製造機560多台，年產量超過600億粒，品種多達3600餘種。美國是世界上最大的軟膠囊生產國，銷售量居世界之最，其次為德國、英國。全世界軟膠囊劑銷售額達3億美元，其中滋補營養品佔70%以上，在發達國家有廣闊的市場。我國軟膠囊製劑在70年代前期均採用模壓法生產，設備落後，產品質量差。

80年代以來，軟膠囊劑生產廠紛紛引進旋轉式軟膠囊機，生產能力、技術水平、產品品種有了發展和提高，逐步擺脫了落後的手工操作，向機械化自動化方向發展，在我國軟膠囊劑的發展史上是一個新的突破和轉折。

30年來我國軟膠囊製劑發展迅速，70、80年代開發的脈通、月見草油和多烯康膠丸，90年代開發的藿香正氣軟膠囊、復方丹參軟膠囊、麻仁軟膠囊和環孢菌素軟膠囊等均受好評。

1 設備得到更新，據不完全統計，我國現有30多個廠家生產軟膠囊劑，擁有旋轉式軟膠囊機60餘台，其中從義大利、英國、日本、加拿大和美國等國家引進約25台，其餘則由航天工業部十五所和上海延安製藥廠研製，發展之快，令人矚目。

2 品種產量不斷增加

目前，我國軟膠囊劑，品種已發展到40多個，年產量已達30多億粒，廠房得到改造，品種增加，產品的色澤、形狀新穎，得到國內外消費者的歡迎和信任，逐步向國際水平靠攏，贏得外商的好評，出現了歷史上罕見的“軟膠囊熱”。

3 新材料已經出現

軟膠囊（Soft Capsule）自1935年問世以來已成為目前臨床應用最廣泛的藥用製劑之一。許多油狀，液狀甚至膏狀原料葯均可加工成軟膠囊劑。世界各國已上市的各類軟膠囊製劑多達數百種，其中包括VE軟膠囊、月見草軟膠囊、多烯康軟膠囊、深海魚油軟膠囊等常用的品種和形形色色的保健品製劑軟膠囊（如魚肝油軟膠囊、鋸葉棕油軟膠囊等等）。

軟膠囊與硬膠囊一樣均使用藥用明膠為主要原料。明膠來自動物屠宰后的副產品（主要是豬、牛、羊骨以及豬皮和牛皮）。但90年代以來英國發生了震驚世界的瘋牛病事件從而波及到明膠市場。因為歐洲人喜食牛肉，故牛骨與牛皮是歐洲明膠工業的主要原料。由於公眾對瘋牛病的普遍擔心與恐慌，一些環保組織（如綠色和平組織）開始抵制來自牛副產品的明膠。與此同時，信奉伊斯蘭教的國家要求進口明膠必須是“清真”的（即不能摻雜有豬皮和豬骨提取的明膠）。但實際上對於明膠生產廠來說，由於從各地收購的動物骨大多混雜堆放在一起，很難徹底分開，故要求生產明膠的原料絕對符合“清真”要求恐怕操作難度較大。在這種情況下，一些伊斯蘭國家也抵制明膠軟膠囊製劑的進口。這就給傳統的軟膠囊製劑產業造成很大衝擊。尋找非動物來源的明膠替代產品作為軟膠囊輔料已成為當務之急。

事情的轉機始於1995年。當時英國Bioprogress工業公司的兩位科研人員在開發可溶性的防水尿布與衛生巾新材料過程中意外發現了一種新材料，他們將其命名為“X膠”（英文名“Xgel”）。這種膠毫無動物組織成分，其加工性能與明膠類似。X膠無毒、無過敏性，它在水和空氣中可自動降解，故符合環保要求。試驗結果表明，利用X膠加工的軟膠囊製劑外膜具有高彈性和堅韌性。更可喜的是，X膠可任意添加藻酸酯、PVA或其它各種成分以便改變軟膠囊外膜的物理性能（如加工成水溶性，冷水可溶性以及非水溶性等外膜材料），而這一點恰恰是傳統明膠所無法比擬的優點。換言之，X膠的加工工藝性能要大大優於傳統明膠原料。

Bioprogress公司經過3年多的探索與研究終於在去年成功地生產出第一批利用X膠生產的軟膠囊製劑——“浴油軟膠囊”。將幾顆X膠軟膠囊放入浴缸中可在幾分鐘內溶解完畢。X膠生產者的第一步目標是將這種人工膠用於生產洗用品軟膠囊。一旦通過美國FDA新產品評審和歐盟藥品委員會的鑒定后，X膠最終將正式進入醫藥製劑行業，作為軟膠囊的主要輔料以取代沿用已有60多年之久的動物明膠。不言而喻，X膠今後將有無限廣闊的商業前景。

據公司負責人介紹，X膠作為藥用輔料的潛在用途包括：A.可加工成雙層軟膠囊（如胃溶、腸溶兩種不同性質的雙層軟膠囊製劑）這種雙層（多層）軟膠囊在加工胃藥、阿司匹林製劑和抗艾滋病葯及其它藥物的長效緩釋製劑方面有廣泛的用途。B.X膠適於加工雙層塗膜高氧化產品的軟膠囊。如利用傳統明膠加工這類產品時因明膠膜滲氧性過強易使產品氧化而失效。X膠可適當添加含氮物質阻止氧氣進入軟膠囊內，故可大大提高高氧化產品軟膠囊的貯存期。

X膠的問世被認為是20世紀末藥用輔料工業的一大新進展。它很有可能在不久的將來改變傳統醫藥製劑業的面貌。

1 軟膠囊劑生產盲目布點，沒有發揮設備潛力。近幾年來，不少地區和單位，把軟膠囊劑作為擴大經濟效益的一種手段，盲目設點，有的廠家，不具備工藝條件，沒有技術力量，一哄而上，結果機器進廠后，附屬設施不配套，開機不正常，更談不上經濟效益。還有的廠家，設備購置后沒有品種，不能發揮設備能力，而多數廠家，缺乏設備正常維修和保養，除了幾家老廠和技術力量強、職工素質好的新廠外，其餘均沒有發揮設備的潛力。

2 與國外相比品種仍貧乏，不能適應市場需求。目前，國內轉膠囊劑品種，已有幾個重點品種，如脈通、維生素E、月見草油膠丸等；而國外軟膠囊品種已有3000多種，其中滋補營養品佔70%以上，這些品種的生產，均由藥廠委軟膠囊劑生產廠加工，品種不重複。與國外相比，我國軟膠囊品種貧乏，雖然近十年稍有發展，但速度太慢，數量太少，滋補營養品僅佔40%，而且幾個重點品種，重複生產，一哄而起，大家均想生產產值高，利潤大，工藝簡單的品種，致使個別品種造成擠壓，而從整體上看，軟膠囊劑品種，遠遠不能適應市場需求。

3 製造工藝落後，尚有藥液分層等問題。現階段，我國軟膠囊機（旋轉式）主要用於填裝油性液體或混懸液，但是尚有不少品種處於固液相分離狀況，導致成品發生含量不均，丸重差異加大，成品率降低，生物利用度差等問題。目前，已有廠家著手研究藥液的均勻度及粒度、粘度等問題，但還存在著分層，與國外同類產品相比，仍有差距，有待進一步改進。

4 部分軟膠囊劑崩解遲緩。原因是囊液中的醛基與明膠分子中的氨基形成氨醛縮合物，使膠囊殼溶解困難或是因製備時加熱導致明膠產生物理變化所致。目前生產上有使用明膠誘導體，添加有機酸或使用明膠水解物等方法解決崩解遲緩問題。也可在明膠溶液中加入5%PEG400以縮短崩解時間。

5 軟膠囊劑對包裝容器的吸附現象。原因是囊材中含有較多甘油，在流通過程中存放時間長或溫度過高可發生吸附現象。故軟膠囊應貯存在陰涼乾燥處。近年，針對軟膠囊吸附問題，在制囊技術上作了一些改進，如在囊材中加入一些結晶纖維素，可較好地解決吸附問題，或用蠟對軟膠囊表面處理，也可達到防止吸附的作用。以上兩種處理方法成本低，操作簡單，有望在生產中得到應用。

6 軟膠囊較長時間貯存會出現囊殼老化變硬現象

據分析，囊材中各種輔料的比例及空氣中的氧是導致囊殼老化變性的直接原因。此外，膠囊內藥物組成和性質也會影響囊殼的穩定性。據報道，在囊材中加入少量抗氧劑可延緩囊殼的老化。

總之，由於軟膠囊劑具有的特性，而使它成為一種很有發展前途的劑型。隨著製藥科學的進步，軟膠囊劑無論在製備理論，還是在製備技術及製備機械諸方面都將得到進一步的發展，目前存在的問題將會得到穩妥的解決。

1、努力提高產品質量

產品的質量是企業的生命，不但要提高產品外觀質量，更要注重產品的內在質量。目前，有不少品種，既沒有定性，更沒 有定量指標，僅控制裝量差異，產品質量又不穩定，外商不敢要貨，出口量甚微，尤其藥液粒度及均勻度問題，更是產品質量的關鍵，必須尋找適合本產品的穩定劑及混懸劑，摸索其用量，應組織攻關。不斷增加產品的科技含量，逐步過渡到能開發出具有自主知識產權的品種。

2、加強科技合作

許多西方國家，對製藥工業，高速度發展的成功經驗之一，就是科技合作，不但在國內開展合作，更主要與國外發達國家的製藥廠進行合作；而在我國同行業之間缺乏技術交流和共同研討，與國外的交往更少，軟膠囊劑也是如此。國內各廠家有優勢與長處，應通過交流，吸取別人長處，克服自己缺點，把各自的產品質量上個新台階。

為了促進發展，必須科技領先，加強橫向聯繫，注重新品開發，調整產品結構，逐步向國際市場靠攏。其次，把出品作為主要目標，把國際合作放在重要位置，以推動出口，帶動科研。

3、加強情報工作

對國內同類產品的現狀組織調研，摸清國外水平與自己的差距。中國的醫藥產品要進入國際市場，並站穩腳跟，就必須有自己的獨創產品，加強新葯研究的組織工作，避免重複研究，為創製更多新的軟膠囊品種而努力。

4、大力 開發中藥品種

當前，在世界範圍內，對天然藥物的興趣，日益濃厚，地球上，已掀起了一股“中藥熱”。中藥是我國這瑰寶，應視為增加新品種來源的一條重要途徑，藿香正氣軟膠囊的問世，打響了中藥軟膠囊製劑的第一炮。隨著人類壽命的延長，老年性疾病首當其衝，因而保健藥物的開發，成為當務之急。中藥方劑中，有許多古方、驗方、補益方，補而不燥，吸收好，副作用小。應發揚中藥對康復保健具有獨特功效的優勢，創製具有中藥特色的傳統葯、民間葯及保健葯，努力發揮祖國傳統功效的優勢，儘可能出口深加工的製劑，積極開拓國際市場，為國家爭創外匯。

軟膠囊用於魚肝油、維生素E等藥物油溶液的填充，人們已不陌生，但對於中藥，尚處在開始階段，屬於比較新的劑型。由於軟膠囊具有外型美觀、分散均勻、穩定、裝置準確、生物利用度高的優點，其在中藥領域的應用也日益廣泛，特別是對於那些含揮發性成份較多且性味苦澀的中藥提取物，更具有其獨特的包埋與掩蓋作用。