抗瘧葯

抗瘧葯（antimalarial drugs）是防治瘧疾的重要手段。現有抗瘧葯中尚無一種能對瘧原蟲生活史的各個環節都有殺滅作用。

根據《中華人民共和國傳染病防治法》、《中華人民共和國藥品管理法》和瘧疾防治工作的實際需要，我國制定了《抗瘧葯使用原則和用藥方案（修訂稿）》。

代表藥物：磷酸氯喹、磷酸伯氨喹、乙胺嘧啶、奎寧、青蒿素、蒿甲醚（蒿乙醚）、青蒿琥酯等

引起人類瘧疾的原蟲有四種，即間日瘧原蟲、蛋形瘧原蟲（引起間日瘧，都是48小時發作一次）、三日瘧原蟲（引起三日瘧，72小時發作一次）及惡性瘧原蟲（引起惡性瘧，每48小時發作一次或呈弛張熱）。

瘧原蟲生活史可分為有性生殖和無性生殖兩個階段，前者在雌性按蚊體內進行，後者在人體內進行。人體內的無性生殖又分原發性紅細胞外期（以下簡稱原發性紅外期）、繼發性紅細胞外期（以下簡稱繼發性紅外期）、紅細胞內期（以下簡稱紅內期）等階段。各種抗瘧葯通過影響瘧原蟲生活史的不同發育階段而發揮其抗瘧效果。

雌雄配子體在蚊體內的發育和繁殖包括配子生殖和孢子增殖兩個階段。

1.原發性紅外期

受瘧原蟲感染的按蚊叮咬者，孢子體隨其唾液注入人體血液，侵入實質細胞，進行裂殖，經6～12日成熟，形成大量裂殖子，逸出肝細胞並進入紅細胞。此期發生在進入紅細胞之前，並不發生臨床癥狀，是瘧疾的潛伏期。應用對此期有效的藥物，如乙氨嘧啶等即有預防作用。

2.繼發性紅外期

一部分孢子進入肝細胞后緩慢或暫不發育，稱休眠體。休眠體經4～6個月後陸續增殖分裂，成為繼發性紅外期，是瘧疾複發的根源。已知惡性瘧原蟲和三日瘧原蟲無此期，用氯喹、奎寧等治療后不再複發；間日瘧原蟲及蛋形瘧原蟲有此期，因此常出現複發。伯氨喹、撲瘧隆等葯能作用於此期，故將它們與氯喹配合應用，可以根治間日瘧。

3.紅內期

進入紅細胞的裂殖子發育成滋蕎體，再變為裂殖體，最後裂殖體成熟釋放出大量裂殖子而重新侵入其他紅細胞，重複其裂殖增殖。大量裂殖子逸出紅細胞時引起瘧疾癥狀發作。能殺滅裂殖體的藥物如氯喹、奎寧，可以控制瘧疾癥狀。

紅細胞內的裂殖增殖，經3～5代后，由於人體內情況對裂殖子增殖不利，於是部分紅細胞內的裂殖子分化為雌雄配子體。當按蚊吸血時，它們即進入蚊體進行有性生殖，最後形成孢子體而引起傳播與流行。由於配子體是瘧疾流行、傳播的根源，因此應用殺滅或抑制配子體的藥物，如撲瘧喹、伯氨喹、乙氨嘧啶等，可以防止瘧疾傳播。

近年來，中、南美洲及東南亞地區相繼出現具有抗藥性的瘧原蟲株，其中惡性瘧原蟲抗氯喹株的增多使問題更為嚴重。瘧原蟲對氯喹、乙胺嘧啶比較容易產生抗藥性，其次是奎寧和伯喹。實驗結果表明，耐乙胺嘧啶的瘧原蟲，其二氫葉酸還原酶大量增加或與乙胺嘧啶的結合力明顯降低，使乙胺嘧啶對瘧原蟲的抑制作用明顯減弱。為防止抗藥性現象的產生，臨床現提倡聯合用藥，即聯用不同作用點的抗瘧葯，使瘧原蟲的不同代謝環節受到藥物的干擾。例如聯用乙胺嘧啶（或甲氧苄氨嘧啶）和磺胺類（或碸類如氨苯碸），前者抑制二氫葉酸還原酶，後者抑制二氫葉酸合成酶，兩者合用，對瘧原蟲的葉酸代謝產生雙重阻斷作用，因而使其核酸合成受抑制，細胞核不能分裂繁殖。

1.氯喹（choroguine）：

人工合成的4-氨喹啉類衍生物

（1）對各種瘧原蟲的紅細胞內期裂殖體有殺滅作用，可迅速控制癥狀。也可用於癥狀抑制性預防。其特點是療效高，生效快。對紅細胞外期無效。因其影響DNA複製和RNA轉錄並致氨基酸缺乏而抑制瘧原蟲的分裂繁殖。

（2）抗腸道外阿米巴病。

（3）抑制免疫反應，用於類風濕性關節炎，蝶形紅斑狼瘡等。常規劑量不良反應少且輕微，大劑量可引起視力障礙及肝腎損害。

2.奎寧（Quinine）：

對各種瘧原蟲的紅細胞內期滋養體有殺滅作用，能控制臨床癥狀。不良反應有金雞納反應，心肌抑制作用，特異質反應，子宮興奮作用和中樞抑制作用。主要用於耐氯喹或耐多葯的惡性瘧，尤其是腦型瘧疾的救治。

3.青蒿素（Artemisinin）和蒿甲醚（Artemether）：

青蒿素的過氧基團可產生自由基，對紅細胞內期滋養體有殺滅作用，用於治療間日瘧、惡性瘧，對腦型瘧和耐氯喹蟲株感染仍有良好療效。但最大缺點是複發率高。不良反應少見。但大劑量對動物胚胎有毒性作用，孕婦禁用。蒿甲醚抗瘧活性比青蒿素強，近期複發率較低，不良反應較輕。

4.木芴醇系甲氟喹類：

對間日瘧、惡性瘧有效，殺蟲徹底、作用持久，但控制癥狀慢，與蒿甲醚配伍。

伯氨喹（Primaquine）

主要對間日瘧繼發性紅細胞外期和各種瘧原蟲的配子體有較強的殺滅作用，是根治間日瘧和控制瘧疾傳播的最有效的藥物。此葯毒性大，6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏症的患者易發生急性溶血性貧血和高鐵血紅蛋白血症。

乙胺嘧啶（Pyrimethamine）

對惡性瘧和間日瘧的原發性紅細胞外期有抑制作用，是病因性預防的首選葯；又能阻止瘧原蟲在蚊體內的孢子增殖，起控制傳播的作用；還抑制對紅細胞內期的未成熟裂殖體，用於控制耐氯喹的惡性瘧癥狀發作，但生效較慢。抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶，阻礙核酸的合成。常與二氫葉酸合成酶抑製劑磺胺類或碸類合用以增強療效，用於耐氯喹的惡性瘧。不良反應少，大劑量可引起巨幼紅細胞性貧血。兒童誤服可引起驚厥、死亡。

控制癥狀：對氯喹敏感：氯喹

腦型瘧：磷酸氯喹、二鹽酸奎寧、青蒿素類針

耐氯喹惡性瘧：奎寧、甲氟喹、青蒿素類

休止期：乙胺嘧啶+伯氨喹

預防用藥：乙胺嘧啶（病因預防）

氯喹（癥狀控制）

目前尚無一種藥物對瘧原蟲生活史的各個環節都有作用，臨床一般採用聯合用藥。

良性瘧：氯喹+伯氨喹

防複發：乙胺嘧啶+伯氨喹

增療效：乙胺嘧啶+磺胺

耐氯喹惡性瘧：青蒿素+甲氟喹（或咯奈啶）

抗瘧葯研究始於從金雞納樹皮中提取奎寧（Quinine），奎寧為歷史上少有的為人類解除痛苦的藥物之一。早在17世紀就知道金雞納樹皮可以治療發熱和瘧疾，1820年就從金雞納樹皮中提取得到了奎寧。1945年Woodward和Doering全合成出奎寧，是現代有機合成化學中的一個重要里程碑。

奎寧（Quinine）

含有兩個鹼基，分別為喹啉環和喹核鹼的兩個氮原子，pK為4.2、8.8，臨床用其硫酸鹽或二鹽酸鹽。

奎寧通過與瘧原蟲的DNA結合，形成複合物，抑制DNA的複製和RNA的轉錄，從而抑制原蟲的蛋白質合成，作用較氯喹為弱。另外，奎寧能降低瘧原蟲氧耗量，抑制瘧原蟲內的磷酸化酶而干擾其糖代謝。

奎寧的分子中有四個手性碳，即C-3（R）、C-4（S）、C-8（S）、C-9（R），其光學立體異構活性各不相同。從植物中得到的奎寧異構體有：奎尼丁（Quinidine）、辛可寧（Cinchonine）和辛可尼定（Cinchonidnie）等。其中奎尼丁（3 R，4S，8R，9S）對氯喹敏感耐葯惡性瘧原蟲物種的活性比奎寧大2～3倍，在體內也有相同的結果，只是奎尼丁又是鈉通道阻滯劑，比奎寧有更大的對心臟的副作用和降血壓作用。

奎寧日用量大於1g時可產生金雞納反應，即頭痛、耳鳴、眼花、噁心、嘔吐、視力和聽力減退等。

奎寧可抑制或殺滅（間日瘧、三日瘧）及惡性瘧原蟲的紅內期，有解熱作用和子宮收縮作用。臨床上用於控制瘧疾的癥狀。

奎寧在體內氧化代謝生成2，2′-二羥奎寧，其抗瘧作用大大減弱，封閉2′位就可以避免該類藥物生物氧化發生。因此，開發了2-取代喹啉醇類抗瘧新葯，如甲氟喹（Mefloquine）等。

通過對奎寧構效關係的研究發現具有氨基側鏈異喹啉化合物可能是抗瘧葯的基本結構。因此將鹼性側鏈引入4-氨基喹啉中，獲得對裂殖原蟲最顯速效的殺蟲作用衍生物，其中活性最強的為氯喹（Chloroquine）。雖然在世界多數地區出現了耐藥性的惡性瘧原蟲，但氯喹至今對三日瘧原蟲和卵形瘧原蟲都十分敏感，對間日瘧原蟲，仍保持較高的治療價值。

在對8-氨基喹啉衍生物進行研究時，發現抗瘧作用強、毒性低的伯氨喹（Primaquine）。

1.磷酸氯喹（Chloroquine Phosphate）

為4-氨基喹啉類藥物，進入瘧原蟲體后，其分子插入瘧原蟲DNA雙螺旋鏈之間，形成穩定的複合物，從而影響DNA複製、RNA的轉錄和蛋白質合成。氯喹及其衍生物在其4位和7位分別有氨基和氯原子，氨基側鏈兩個氮原子問均為4個碳，此碳鏈長度恰與瘧原蟲體DNA雙螺旋淺溝之間的距離相適應，使兩端N+與DNA兩個鏈上的P043-形成離子結合，而7位上Cl則與雙螺旋中鳥嘌呤上的帶正電的氨基產生靜電吸引。結果藥物分子牢固插入DNA雙螺旋之間。

氯喹有一個手性碳，它的d，l及dl異構體的活性相同，但d異構體較l異構體對哺乳動物毒性低。臨床使用外消旋體，氯喹的主要代謝物為N-去乙基氯喹，對於敏感的惡性瘧，去乙基氯喹與氯喹等效，而對於耐葯的惡性瘧原蟲，這種代謝物活性則明顯減少。

磷酸氯喹能殺滅紅細胞前期瘧原蟲和配子體，可控制瘧疾的複發和傳播，但毒性較大。磷酸氯喹還能有效地控制瘧疾癥狀，作用快而持久，效力強，是治療瘧疾癥狀發作的有效藥物。臨床用於治療：對氯喹敏感的惡性瘧、間日瘧及三日瘧，並可用於瘧疾癥狀的抑制性預防，也可用於治療腸外阿米巴病、結締組織病、光敏感性疾病（如日晒紅斑）等。

2.磷酸伯氨喹（Primaquine Phosphate）

為8-氨基喹啉類藥物，在體內轉變為具有較強氧化性能的喹啉醌衍生物，能將紅細胞內的還原型谷胱甘肽（GSH）轉變為氧化型谷胱甘肽（GSSH），當後者還原時，需要消耗還原型輔酶Ⅱ（NADPH）。由於瘧原蟲紅外期在肝實質細胞內發育本已消耗輔酶Ⅱ（NADP），而伯氨喹的作用又干擾輔酶Ⅱ的還原過程，使輔酶Ⅱ減少，嚴重地破壞瘧原蟲的糖代謝及氧化過程。

伯氨喹作為防止瘧疾複發和傳播的抗瘧藥物，對良性瘧紅外期裂殖子中的各型瘧原蟲配子體有較強的殺滅作用，因而用於控制良性瘧的複發。由於伯氨喹可殺滅熱體血液中的各型瘧原蟲的配子體，因此具有阻斷瘧疾的傳播作用。臨床用於防治間日瘧、三日瘧的複發和傳播，以及防止惡性瘧的傳播。

伯氨喹的代謝產物主要有8-（3-羧基-1-甲基丙氨基）-6-甲氧基喹啉、5-羥基伯氨喹和5-羥基-6-脫甲基伯氨喹。伯氨喹注射時可引起低血壓，因此只能口服。

依據2，4-二氨基嘧啶能抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶，設想這類衍生物也可能有抗瘧活性，發現乙胺嘧啶（Pyrimethamine）及硝喹（Nitroquine）均對瘧疾具有較好的預防和治療作用。

乙胺嘧啶（Pyrimethamine）

為二氫葉酸還原酶抑製劑，通過抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶，干擾瘧原蟲的葉酸正常代射，使核酸合成減少，從而抑制瘧原蟲的細胞核分裂，使瘧原蟲的繁殖受到抑制。

乙胺嘧啶對惡性瘧及問日瘧原蟲紅細胞前期有效，常用作病因性預防葯。其特點是作用持久，服藥一次作用可維持-周以上。為了殺滅耐乙胺嘧啶蟲株，近年來國外將乙胺嘧啶和二氫葉酸合成酶抑製劑磺胺多辛一起組成複合製劑，起到雙重抑制作用。

此外，乙胺嘧啶也能抑制瘧原蟲在蚊體內的發育，故可阻斷傳播。臨床上用於預防瘧疾和休止期抗複發治療。

乙胺嘧啶治療量使用時，通常口服毒性很低，應用安全。長期大量應用會出現葉酸缺乏癥狀，如噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，偶可出現巨幼細胞性貧血、白細胞缺乏症等。但如定期檢查血常規，及早停葯，可自行恢復。給予亞葉酸鈣可改善骨髓造血功能。

1.青蒿素（Artemisinin）

是我國科學家在1971年首次從菊科植物黃花蒿（Aremisia annua Linn）提取的新型結構的倍半萜內酯化合物。

青蒿素結構中含有過氧鍵，遇碘化鉀試液氧化析出碘，加澱粉指示劑，立即顯紫色。青蒿素含內酯結構，加氫氧化鈉水溶液加熱后水解，遇鹽酸羥胺試液及三氯化鐵液生成深紫紅色的異羥肟酸鐵。

青蒿素在體內的代謝物為雙氫青蒿素、脫氧雙氫青蒿素、3α-羥基脫氧雙氫青蒿素和9，10-二羥基雙氫青蒿素。

青蒿素具有十分優良的抗瘧作用，為一高效、速效的抗瘧葯，包括對氯喹有耐藥性的惡性瘧原蟲感染也有效。本品主要對間日瘧、惡性瘧、搶救腦型瘧效果良好，但複發率稍高。其口服活性低、溶解性小。

青蒿素的結構與活性關係研究表明，內過氧化物對活性存在是必需的，脫氧青蒿素（雙氧橋被還原為單氧），完全失去抗瘧活性。雖然內過氧化結構對產生抗瘧活性是必需的，但只有內過氧化物還不能產生足夠的抗瘧活性，青蒿素抗瘧活性的存在歸於內過氧化物-縮酮-乙縮醛-內酯的結構。經進一步的研究認為，疏水基團的存在和過氧化橋的位置對其活性至關重要。

將青蒿素C-10羰基還原得到二氫青蒿素（Dihydroartemisinin），其抗鼠瘧比青蒿素強1倍，為青蒿素在體內還原代謝物。二氫青蒿素經醚化得蒿甲醚、蒿乙醚。

2.蒿甲醚（Artemether）

為對青蒿素進行改造得到的半合成抗瘧藥物，本品有兩種構型，即a型和盧型。餞型為黏性油，固化后的熔點為9ˊ－100℃；盧型為無色片狀結晶，熔點86～88%.臨床上使用為α型和β型的混合物，但以盧型為主，在油中的溶解度比青蒿素大。【α】 +168°～l73°。

本品對瘧原蟲紅內期裂殖體有殺滅作用，能迅速控制癥狀和殺滅瘧原蟲，與氯喹幾乎無交叉耐藥性，特別是對耐氯喹的惡性瘧也顯較強的活性。抗瘧作用較青蒿素強10-20倍。在體內的主要代謝物為脫醚甲基生成雙氫青蒿素。

蒿甲醚的毒性比青蒿素低，治療惡性瘧、間日瘧、兇險型瘧等均獲得滿意的結果。

3.蒿乙醚（Artemotil）

為青蒿素的衍生物，對瘧原蟲紅內期有強大且快速的殺滅作用，能迅速控制臨床發作及癥狀。

蒿乙醚的特點是半衰期長，在治療期間產生蓄積。肌注后，藥物緩慢進入循環系統，3-12h達到最高血葯濃度，其半衰期為20-24h.蒿乙醚在體內大部分經代謝成雙氫青蒿素，繼而與葡糖醛酸結合經膽汁排泄，較小部分（20%～30%）以雙氫青蒿素葡糖醛酸結合物的形式從尿液排泄。

蒿乙醚對鼠瘧耐氯喹原蟲株的作用比青蒿素高，臨床用於各種類型瘧疾效果良好，瘧原蟲清除快，使用方便，也可用於不能口服其他抗瘧葯的患者。對瘧原蟲紅內期有直接殺滅作用，對紅前期及組織期無作用。

青蒿琥酯（Artesunate）是用琥珀酸對二氫青蒿素進行酯化得到的水溶性藥物，可口服或靜脈注射給葯。口服后體內分佈甚廣，以腸、肝、腎較高。主要在體內代謝轉化，僅有少量由尿、糞便排泄。

青蒿琥酯對瘧原蟲無性體有較強的殺滅作用，能迅速控制瘧疾發作，治療間日瘧、惡性平均原蟲轉陰時間快於氯喹，臨床治療中未見毒副作用。

青蒿琥酯對鼠瘧正常株的療效與靜脈滴注氯喹相當，但殺蟲速度比氯喹快。適當與搶救腦瘧和危重昏迷的瘧疾患者。