醛甾酮

一、簡介

鹽皮質激素（英語：Aldosterone）又稱醛固酮，是一類四環脂肪烴化合物，具有環戊烷多氫菲母核。定義：由腎上腺皮質球狀帶細胞合成和分泌的一種鹽皮質素。主要作用於腎臟遠曲小管和腎皮質集合管，增加對鈉離子的重吸收和促進鉀離子的排泄，也作用於髓質集合管，促進氫離子的排泄，酸化尿液。應用學科：生物化學與分子生物學（一級學科）；激素與維生素（二級學科）二、藥理作用

血管緊張肽轉換酶（angiotensin converti ng en- zyme, ACE）抑製藥和腎上腺素β受體阻滯葯（β 受體阻滯葯）在心力衰竭治療中的應用是心力衰竭藥物治療學上的最重大進展。但是，儘管它們在心力衰竭治療中的應用已很廣泛，心力衰竭的發病率和死亡率仍很高，繼續尋找和研究新的有效的治療藥物仍是心血管藥理工作者和心血管臨床醫生的一個重要任務。近年來，醛甾酮（aldos- terone，醛固酮）拮抗藥在心力衰竭治療中的作用受到了重視。

醛甾酮的分泌和受體　醛甾酮屬鹽皮質激素，主要由腎上腺皮質球狀帶分泌。此外，心臟、腦、血管壁也能合成和分泌醛甾酮。目前已知除腎臟外，醛甾酮的受體尚分佈於心、腦、結腸、唾液腺、汗腺、血管壁。醛甾酮的受體位於細胞內，並與伴侶蛋白（chaperone）組成複合體。醛甾酮彌散進入細胞內后與其受體結合，並與伴侶蛋白解離。隨之，醛甾酮一受體複合體發生構型變化，進入細胞核。在細胞核，醛甾酮一受體複合體與轉錄因子相互作用，使某些基因的表達發生變化，從而產生一種新的誘導蛋白。在腎小管上皮細胞，這種新的誘導蛋白的作用是：(1)在線粒體內激活代謝酶類，促進氧化分解，為鈉泵提供更多的能量。（2）直接作用於鈉泵，增加鈉泵的活性。 (3)作用於細胞膜，增加膜對鈉的通透性。其共同結果是使腎小管上皮細胞對鈉的重吸收增加。醛甾酮與其受體結合后，腎小管對鈉離子的重吸收增加，對鉀離子的分泌增加，使血清鈉離子水平增加、血清鉀離子水平降低。醛甾酮的分泌主要受2個因素調節：(1)體內腎素-血管緊張肽系統（renin-angiotensin system, RAS）。RAS興奮性高，醛甾酮分泌增加。（2）血清鉀離子濃度。血清鉀離子濃度越高，醛甾酮分泌越多。

醛甾酮對心血管系統的危害及醛甾酮拮抗藥的作用 大量研究結果表明，醛甾酮對心血管系統具有多重危害。 1　對血管壁和血管內皮功能的影響　醛甾酮可損害血管內皮功能。醛甾酮可減少一氧化氮（nitric oxide，NO）的生成，而醛甾酮拮抗藥可增加NO 的生成。在原發性醛甾酮增多症病人，血管對乙醯膽鹼的反應性降低，提示血管內皮功能減退。在慢性心力衰竭病人，使用醛甾酮拮抗藥后可使血管內皮功能明顯改善。研究發現血漿醛甾酮濃度越高，血管壁的順應性越低。醛甾酮可抑制纖維蛋白溶解系統。血管內皮分泌的組織型纖溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，t-PA）和纖溶酶原激活物抑制物（plas- minogen activator inhibitor, PAI）是一對作用相反的物質。t-PA可促進纖維蛋白的溶解，而PAI可抑制t-PA的作用。t-PA和PAI的平衡既可保證血管的平滑和血流的通暢，又可保證必要時的凝血功能。醛甾酮可增加PAI的合成，而這一作用可被醛甾酮拮抗藥所抑制。體內研究表明血漿醛甾酮濃度和PAI抗體水平高度相關。醛甾酮的這一作用可加速血管內皮受損時血管內的血栓形成，導致冠狀動脈血液供應的減少和心功能的下降。醛甾酮尚可通過其他作用機制加重血管壁的損傷和動脈粥樣硬化病變的進展。醛甾酮可使鈉離子進入血管平滑肌細胞增多，從而促進血管平滑肌細胞增生樣變化；可使氧自由基生成增加，加重血管壁組織的損傷；可抑制組織劉一去甲腎上腺素的再攝取，使血漿中去甲腎上腺素濃度增加，使血管經常保持收縮狀態；可反饋性地使血管緊張肽Ⅱ（angiotensinⅡ，ATⅡ）受體合成增加，使 RAS的作用加強；可使轉移生長因子件β-1（trans- forming growth factorβ-1）合成增加，促進血管壁的增生性變化；可誘發腎硬化，而醛甾酮拮抗藥可減輕蛋白尿，減少腎小球病變，並減少腦血管意外發生率。 2　對心臟的影響　醛甾酮可誘導心肌的肥厚、纖維化和壞死。醛甾酮對心臟的這些不利影響與其增高血壓作用無關。在原發性或繼發性醛甾酮增多症病人，可出現心肌肥厚、纖維化，並有膠原的沉積。醛甾酮拮抗藥在無明顯影響血壓的情況下即可預防心肌的纖維化，而ACE抑製藥無預防心肌纖維化的作用。醛甾酮可誘導心肌壞死，其機制與醛甾酮可斌重炎症反應有關。而醛甾酮拮抗藥可預防或減輕心肌壞死。醛甾酮誘導的心肌纖維化可增加心肌的僵硬度，加重心力衰竭。在輕中度高血壓伴終末期腎功能衰竭病人，心肌肥厚程度與血漿醛甾酮濃度高度相關。在高血壓病人，在應用ACE抑製藥基礎上加用醛甾酮拮抗藥可使心室肥厚明顯改善。在輕中度非缺血性心力衰竭病人，醛甾酮拮抗藥可使左室重量和容積減少，並使左室射血分數（ejection fraction，EF）增加。測定血液中Ⅲ型前膠原氨基端多肽（procol- lagen type Ⅲ amino terminal peptide，PIIINP）是評估心肌纖維化的重要指標。在慢性穩定型心力衰竭病人醛甾酮拮抗藥可顯著降低PIIINP水平，在 PIIINP降低的同時左室重量和體積降低。另有研究表明，醛甾酮可使冠狀動脈血流量減少。原發性醛甾酮增多症病人是分析醛甾酮對心臟危害的最佳人群。在分析一組145例原發性醛甾酮增多症病人的研究中，發現所有人均有高血壓，41%病人有心臟增大，50%病人有視網膜病變，85%病人有蛋白尿。10例病人在手術前死亡，其中7例死於心血管事件。在另一組136例原發性醛甾酮增多症病人，31例死於腦血管意外或心肌梗死。 NISHIMURA等分析58例原發性醛甾酮增多症病人，發現78%病人有左室肥厚，16%病人發生腦卒中，24%病人有蛋白尿，7%病人有腎功能不全。 3　對自主神經功能的影響　醛甾酮通過抑制組織對去甲腎上腺素的再攝取，可提高交感神經興奮性，從而破壞交感神經與副交感神經之間的相對平衡。交感神經興奮性過高是引起快速性心律失常與心源性猝死的主要危險因素。醛甾酮拮抗藥可降低交感神經張力，提高副交感神經張力。醛甾酮拮抗藥可改善心率變異性（heart rate variabili- ty），減慢心率，並減少室性心律失常的發生率。在心力衰竭治療中應用醛甾酮拮抗藥的理由 在心力衰竭治療中應用ACE抑製藥的主要作用是：（1）通過抑制ACE,使血管緊張肽Ⅰ轉變為ATⅡ 減少，使ATⅡ的縮血管作用受到抑制。(2)通過使ATⅡ產生減少，使醛甾酮產生減少，使醛甾酮的水鈉瀦留作用受到抑制。(3)通過使ATⅡ產生減少，使血管內皮功能得到改善。（4）通過使 ATⅡ產生減少，使ATⅡ的促增生作用受到抑制，從而使心力衰竭的病理過程得到延遲。目前在心力衰竭治療中ACE抑製藥的應用已很普遍。在已使用ACE抑製藥的前提下，還需同時使用醛甾酮拮抗藥的理由是什麼呢？大量研究觀察到在心力衰竭治療中ACE抑製藥的作用隨著時間的推移而減弱。這是由於發生了ACE抑製藥的抵抗（resis- tance），使ACE抑製藥的作用減弱。ACE抑製藥抵抗的原因有2個：（1）ATⅡ產生的逃逸（es- cape）。是由於人體內除了ACE外，尚有“旁路系統”可使血管緊張肽Ⅰ轉變為ATⅡ。(2)醛甾酮產生的逃逸。在應用ACE抑製藥后可使血清鉀離子濃度升高，而血清鉀離子濃度升高可強有力的促進醛甾酮的合成和分泌。血清鉀離子濃度升高 0.1 mmol·L（mEq·L）可使醛甾酮分泌增加 25%。在這2個逃逸中，醛甾酮產生逃逸是引起對ACE抑製藥抵抗的主要因素。在纈沙坦（val- sartan）心力衰竭試驗（Valsartan-Heart Failure Trial，Val-HeFT）中，研究者在應用ACE抑製藥的基礎上增加了ATⅡ受體Ⅰ拮抗藥（可減少ATⅡ 逃逸的不利影響），結果主要終點（總死亡率）發生率無影響。而在隨機螺內醋評估研究（Ran- domized Aldactone Evaluation Study，RALES）中，作者在應用ACE抑製藥的基礎上增加了醛甾酮拮抗藥。結果與不使用醛甾酮拮抗藥組相比，死亡率降低了30%。在心力衰竭治療中應用ACE抑製藥的基礎上加用醛甾酮拮抗藥的理由是：（1）將醛甾酮對心血管系統的不利作用減少到最低程度。（2）減少醛甾酮產生逃逸，使水鈉瀦留更加減少，有利於心力衰竭的治療。（3）有利於升高血清鉀離子濃度，維持血電解質平衡，減少快速性心律失常和心源性猝死的發生。醛甾酮拮抗藥的研究進展　螺內酯（spironolac- tone）是最早使用的醛甾酮拮抗藥，它通過競爭性的拮抗醛甾酮和其受體的結合，使醛甾酮的作用受到抑制。因此螺內酯具有使腎小管對水、鈉的重吸收減少、鉀離子分泌減少的作用，又稱為保鉀利尿葯。除抑制醛甾酮的作用外，螺內醋尚有抑制雄激素的作用，因此可引起部分男性病人乳房漲痛和男性乳腺發育。對醛甾酮對心血管系統危害性的深入認識促進了對醛甾酮拮抗藥的發掘和研究。依普利酮 (eplerenone)是新問世的選擇性的醛甾酮拮抗藥，對其他激素無明顯影響。依普利酮目前正在進行I- Ⅱ期臨床研究。醛甾酮拮抗藥在心力衰竭治療中的應用 RALES 是表明醛甾酮拮抗藥有利於心力衰竭治療的最重要試驗。RALES結果的發表極大地推動了對醛甾酮拮抗藥的研究和發掘。RALES也是為數不多的在試驗開始時並不能預測最終結果的試驗。在試驗開始時有人提出3個問題：（1）已使用ACE抑製藥情況下是否有必要再使用醛甾酮拮抗藥。 (2)在使用襻利尿葯情況下，是否有必要再使用弱利尿葯螺內酯。(3)ACE抑製藥與醛甾酮拮抗藥合用是否會引起血鉀升高。RALES共收入1 663 例病人，左室EF≤35%，心功能分級為Ⅲ～Ⅳ 級。病人隨機分為2組，對照組使用ACE抑製藥和襻利尿葯。試驗組加用螺內酯25 mg·d，根據需要可增加到50 mg·d。以總死亡率為主要終點。螺內酯平均用量為26 mg·d。該試驗由於2組間的顯著差別的趨勢而提前終止。對大於800例病人隨訪3a的結果進行分析，其主要結果是：（1）螺內醋組死亡率較劉照組降低30%。（2）螺內酯組血清鉀離子濃度較對照組高0.2～0.3 mmol·L。 (3)螺內酯組10%病人出現男性乳腺發育，而對照組為1%。依普利酮通過減輕水鈉瀦留、對抗醛甾酮逃逸、消除醛甾酮對心血管系統的多種不利作用等在心力衰竭治療中發揮重要作用。心力衰竭是依普利酮臨床應用的主要適應證。依普利酮神經激素療效和存活試驗(the Eplerenone Neurohormonal Ef- ficacy and Survival Trial，EPHESUS)觀察近期（3～ 14 d)急性心肌梗死伴左心功能不全者（左室射血分數<40%）在原有治療基礎r_加用依普利酮（25～ 50 mg·d）對存活率的影響。結果表明加用依普利酮后使總死亡率（P=0.008）和心血管死亡率（P= 0.0002）顯著下降。總之，在心力衰竭治療中加用醛甾酮拮抗藥具有重要的作用，須密切關注有關這方面研究的新的進展。