張華堂

是中科院昆明動物研究所暨中科院昆明靈長類研究中心，根據科技目標、學科發展和隊伍建設，通過中國科學院“百人計劃”，自牛津大學引進回來的高職科技人員。原是六五、七五國家重點項目（癌轉移動物模型和生物療法）中培養起來的、為4項省部級、1項國家級成果做出突出貢獻的青年學術骨幹。后在牛津、劍橋兩大學學習和工作，並在牛津大學醫學系（病毒免疫學實驗室）負責指導博士和博士後項目，主持實驗室日常工作。其學術研究以宿主因素在腫瘤生長和病毒感染中的決定性作用為主題，在實驗腫瘤學、腫瘤免疫學、分子生物學、病毒學、細胞免疫學等幾個相互關聯的學科領域裡，均有較好的著述發表在國際學術期刊上（PNAS， JNCI， Cancer Res， JCI， etc）。在此多學科多方位廣泛探索的基礎上，對學科的發展形成了獨立的思考和設想，具有豐富的引領學術研究的經驗。於2004年10月通過招聘考核，特聘為研究員，中國科學院知識創新工程分子免疫生物學學科帶頭人。

1978.10 —— 1983.09 本科　學士　哈爾濱醫科大學　醫學系

1983.10 —— 1984.08 醫師　內科　黑龍江省寶清縣青原醫院

1984.09 —— 1987.07 碩士研究生　哈爾濱醫科大學　腫瘤研究所微生物和免疫學專業，開始參加六五國家重點項目

1987.08 —— 1988.07 實習研究員 黑龍江省腫瘤研究所腫瘤免疫學專業，繼續參加六五、七五國家重點項目

1988.08 —— 1991.10 助理研究員 黑龍江省腫瘤研究所腫瘤免疫學專業，繼續參加七五國家重點項目

1991.10 —— 1994.11 博士研究生　牛津大學　分子醫學研究所生物學部生化系，研究腫瘤新生血管形成的分子生物學機制

1994.12 —— 1996.12 課題組長 英國牛津生物研究實驗公司分子生物學課題組，研究新生血管形成在創傷癒合中的作用

1997.01 —— 2000.12 Senior Research Fellow 帝國癌症研究基金會（ICRF）新生血管實驗室，研究新生血管內皮細胞的基因表達和調控

2000.01 —— 2001.05 Senior Research Associate　劍橋大學　藥理系新生血管實驗室，繼續研究新生血管內皮細胞的基因表達和調控

2001.06 —— 2005.02 Senior Research Scientist 牛津大學　醫學系病毒免疫學實驗室，研究HIV感染造成免疫缺陷以至腫瘤形成和機會感染的免疫學機制和分子生物學基礎，包括病毒基因變異、抗原多樣性、病毒進化的分子生物學和免疫選擇與逃逸機制

主要參與六五、七五國家重點項目（癌轉移的動物模型和生物療法），首先採用新生大鼠和免疫缺陷小鼠為模型，異體轉輸淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK） ，為這一有效的抗腫瘤抗轉移免疫療法的臨床應用提供了實驗依據和可行性。以及相關工作一併成為4項省級、1項國家級科技成果的重要部分。

后以免疫缺陷鼠為模型，在國際上首次證實了血管內皮生長因子（VEGF）在體內促進腫瘤快速生長的作用，為“癌腫依賴於新生血管而生長和轉移”的學說理論提供了強有力的直接證據。並進一步深入研究了內皮細胞特異基因的表達與調控，為抗腫瘤的血管導向療法尋找新的靶標，是當今腫瘤研究中被認為是很有前景的一個熱點問題。

繼而在 AIDS 的免疫缺陷機制、病毒基因變異、抗原多樣性、免疫逃逸和病毒進化等方面，負責指導博士和博士後項目，相關的系列成果正陸續發表在享有高影響因子的國際學術期刊上。

創新點在於，基於病毒和腫瘤與其宿主之間雙向互動關係的最新進展，瞄準宿主自身因素在腫瘤生長和病毒感染中的決定性作用，以抗病和防病的實驗療法為目的，針對如何調動和模擬強有力的免疫監視功能和抗感染活性展開研究。是近年來在國際上已經證明為富有突破性成果的研究思路和領域。

學科與方向

免疫生物學，是飛速發展的免疫學和生物學交匯融合的產物，作為生物學的一個分支學科，已成為當今生物醫學研究的前沿領域。免疫生物學運用生物學和免疫學兩大學科的知識、原理、技術和研究成果，研究免疫系統各組分及其功能，對生物有機體的生長、發育和健康所產生的影響，以及如何產生其影響的生物學機理。

因此，免疫生物學的研究對象和內容，包括了對應、互補、不可分割的兩個側面，即涵蓋了各種生物學現象的免疫學機制和各種免疫學現象的生物學機制，超越了經典免疫學，超越了傳統理論所界定的自己（self）對非己（non-self）的非特異性應答與特異性反應，涉及機體生老病死等均與免疫學因素相關的全部生物過程。惟其如此，Dorland's Illustrated Medical Dictionary 在 immunobiology 條目所下羅列了“諸如傳染病、生長和發育、過敏、遺傳、老化、腫瘤、和移植等生物學現象”，唯恐有所疏漏。

我國學者對免疫生物學概念的形成有突出的貢獻。著名免疫學家巴德年於八十年代初在自發性高血壓大鼠體內發現了抗胸腺自家抗體，並用胸腺移植等免疫重建方法，在國際上首次確切地提示免疫功能異常與高血壓發生的關係（Ba D et al， 1981；1982），實現了免疫生物學概念和範疇的一次大的突破。這一典型事例，展示了免疫生物學有別於傳統免疫學的新視角和新視野，也是靈活運用免疫學技術和手段，以新鮮的思路和思維方式，創造性地解釋和解決生物醫學問題的典範。

本學科組成員的研究經歷和興趣，涉及免疫生物學機制在病毒感染（包括HIV/AIDS的發病、抗病、防病）和腫瘤的發生、發展、轉移和防治中的作用。而機體與外來的病毒和與內在的癌變細胞都不是一成不變的、單向的免疫識別和免疫清除。病原（病毒）和病變（腫瘤）與宿主之間呈現雙向互動的免疫生物學關係。這種動態的影響與變應，雙向的選擇和適應，最近已被形象地描述為免疫剪輯過程（immunoediting），決定著相關疾病的發生、發展和結局。

因此，採用現代免疫學和生物學的雙向視角，運用現代免疫學和生物學的雙向思維方式，融匯免疫學和生物學的原理和技術，是試圖理解和回答病毒感染和腫瘤生長過程中諸多問題的基本要求和必然選擇，也是近年來在國際上已證明為富有突破性成果的研究思路和領域。

基於上述思考和當今免疫生物學研究的最新進展，本學科組將以病毒和腫瘤與其宿主間的相互關係為主題，以機體的免疫生物學機能在病毒感染和腫瘤生長中的作用（即免疫生物學效應與機制）為內容，以抗病和防病的實驗療法（即免疫生物學療法）為目的，展開新穎、獨特、高效、實用的實驗研究。

我們將首先從淋巴細胞的表面膜蛋白入手，研究人類免疫缺陷病毒（HIV-1）如何將其有選擇地摻入到成熟病毒顆粒中，進而反作用於宿主免疫細胞，造成細胞死亡，乃至最終解除和摧毀機體的免疫反應能力的原因，探討宿主細胞蛋白（host cellular proteins）在艾滋病（AIDS）免疫病理過程中的決定性作用。這是當今HIV/AIDS基礎研究中倍受關注的一個熱點。

而且，國際上對宿主天然抗病毒活性的解析和應用研究也十分活躍並富有成果。我們將尋找和研究已有報道但尚未確認的新的限制性因子（restrictionfactor）和抗性因子（resistance factor），探討宿主因素（host factors）如何參與、影響、乃至決定HIV-1是否感染、AIDS是否發生的效應和機制，為調動、模擬和應用免疫生物學機能的實驗療法奠定基礎。

HIV-1進入體內后，首先接觸並感染樹突細胞（dendritic cells， DC），而樹突細胞與其它各類免疫活性細胞（包括T、B、NK、NKT等）的接觸是各類免疫反應的起始點。因此，研究HIV-1對DC功能的影響，十分關鍵。我們將探討HIV-1造成DC功能失常乃至癱瘓（functionalparalysis）的原因。

國際上相關的研究中，很重要的一部分是新型“樹突細胞疫苗”（DC-based vaccine）的研製，將增殖和處理后的樹突細胞回輸體內，誘導和矯正免疫反應，已表明可以治療人和靈長類的AIDS並能預防靈長類的SIV-1感染，也是研製腫瘤疫苗的新趨向。我們在這方面的研究將集中在體外處理樹突細胞的“免疫”方案和回輸DC后體內免疫反應的監測方法上。這是樹突細胞疫苗研究中亟需解決的兩個突出的問題。

切實開展廣泛的、並真正具有實質內容的國際合作，也是本學科組最具特色的一個突出方面。做為中國科學院人類疾病靈長類模型國際夥伴創新團隊的一部分，本學科組按照“資源共享，管理合一”的實施綱領，實際承擔“海外團隊”在國內的實驗部分和研究生培養。國際夥伴創新團隊的創建實現了信息、智力、技術、人力等多方面資源的大規模的集約和整合，本學科組將充分用利這種國內國外均不多見的強勁的優勢，與在英美擁有實驗室的5位傑出的生物醫學科學家和研究所、靈長類中心有關的各大實驗室一道，對有關HIV/AIDS、腫瘤、免疫調節與耐受等亟待攻克的醫學生物學重大和重點問題，從模型，到機理，到防治，展開多維立體的研究和探討。