微型膠囊

此法是在芯料與囊材的混合物中（乳狀或混懸狀），加入另一種物質（無機鹽或非溶劑或採用其他手段），用以降低囊材的溶解度，使囊材從溶液中凝聚出來而沉積在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的過程。此法可分為：

1．單凝聚法：將一種凝聚劑（強親水性電解質或非電解質，如硫酸鈉、硫酸鉸、乙醇、丙醇）加入某種水溶性囊材的溶液中（其中已乳化或混懸芯料），由於大量的水份與凝聚劑結合，使體系中囊材的溶解度降低而凝聚出來，最後形成微囊。或將藥物分散在含有纖維素衍生物的與水混溶的有機溶劑中，后加無機鹽類的濃溶液，使囊材凝聚成囊膜而形成微囊。高分子物質的凝聚是可逆的，在某些條件下（如高分子物質的濃度、溫度及電解質的濃度等）出現凝聚，但一旦這些條件改變或消失時，已凝聚成的囊膜也會很快消失，即所謂解聚現象。這種可逆性在製備過程中可以利用，使凝聚過程多次反覆，直至包制的囊形達到滿意為止。最後利用高分子物質的某些理化性質使凝聚的囊膜硬化，以免形成的微囊變形、囊結或粘連等。

2.復凝聚法：利用兩種聚合物在不同PH時，電荷的變化（生成相反的電荷）引起相分離-凝聚，稱作復凝聚法。如用阿拉伯膠（帶負電荷）和明膠（pH在等電點以上帶負電荷，在等電點以下帶正電荷）作囊材，藥物先與阿拉伯膠相混合，製成混懸液或乳劑，負電荷膠體為連續相，藥物（芯材）為分散相，在40-60℃溫度下與等量明膠溶液混合(此時明膠帶負電荷或基本上帶負電荷),然後用稀酸調節pH4.5以下使明膠全部帶正電荷與帶負電荷的阿拉伯膠凝聚，使藥物被包裹。同阿拉伯膠一樣帶負電荷與明膠發生復凝聚作用，作制囊材料的天然植物膠有，桃膠、果膠、杏膠、海藻酸等，合成纖維素有CMC等。

3. 揮散有機溶劑法：將藥物均勻混懸或乳化於溶有囊材的有機溶劑中，然後將混合液加熱揮散有機溶劑，由於囊材沉積而形成微囊。

將芯料分散於囊材的溶液中，將此混合物用汽流霧化，使溶解囊材的溶劑迅速蒸發而使囊膜凝固，將芯料包裹而成微囊。此法製成的微囊，近圓形結構，直徑為5～60011m。成品質地疏鬆，配料時主葯含量超過20%時，則成品難以達到足夠的保留量。

將芯料分散於含有囊材的溶液中，將所得混合液以小滴形式驟然導入一種非溶劑或囊材的凍凝液，囊膜在小滴周圍凍凝，即成微囊。隨後可用適當乾燥技術將溶劑或非溶劑除去。

另一方法是將芯料均勻分散（或乳化）在室溫以下能凍凝的囊材溶液中（如囊材用明膠，則以液狀石蠟或植物油作凍凝液），高速攪拌，即分散成圓球狀小粒，經篩選后，大粒加熱熔化后，再重複上述操作，最後得到均一的微囊。

是將芯料分散於熔融的囊中，然後將此混合物噴霧於冷氣流中，則使囊膜凝固而成微囊。凡蠟類、脂肪酸和脂肪醇等，在室溫為固體，但在較高溫度能熔融的囊材，均可採用噴霧凍凝法。

此法與一般片劑包衣工藝基本相似，適用於較大粒子（>600μm）的包制微囊，多用於製備能控制釋放藥物的含葯小珠。通常先用結晶蔗糖制小粒為核心，然後將藥物分次包在小珠上，最後再用聚合物溶解於適宜有機溶劑中，作為保護層包在含葯小珠的表面形成微囊。

系用聚乙烯醇（或明膠）為囊材，以γ射線照射，使囊材在乳濁液狀態發生交聯，經處理得到聚乙烯醇（或明膠）的球形微囊。然後將微囊浸泡在藥物的水溶液中，使其吸收，待水分乾燥后，即得含有藥物的微囊。此法工藝簡單，成型容易，其粒徑在50μm以下。由於囊材是水溶性的，交聯后能被水溶脹，因此，凡是水溶性的固體藥物均可採用。但由於輻射條件所限，不易推廣使用。

空氣懸浮法、界面縮聚法、靜電沉積法、真空包衣法及多子、離心法等。

一． 實驗目的

1． 初步掌握以阿拉伯膠、明膠作囊材，用復凝聚法製備微囊；以明膠作囊材，用單凝聚法製備微囊的方法；

2． 了解成囊條件，影響成囊的因素及控制方法；

3． 製備魚肝油微囊和撲熱息痛微囊。

二． 實驗原理

微型膠囊（簡稱微囊）是利用天然、半合成或合成的高分子材料（通稱囊材），將固體或液體藥物（通稱囊心物）包裹而成直徑 5 ～ 250μm 的微小膠囊。根據臨床需要，可將微囊製成散劑、膠囊劑、片劑、注射劑及軟膏劑等。

微囊的製備方法很多，可歸納為物理化學法、化學法及物理機械法等。其中以物理化學法中的單凝聚法和復凝聚法較為常用。

1． 復凝聚法：利用一些親水膠體帶有電荷的性質，當兩種或兩種以上帶相反電荷的膠體溶液混合時，因電荷中和而產生凝聚。例如：阿拉伯膠帶負電荷，明膠在等電點以上帶負電荷而在等電點以下帶正電荷，藥物先與負電膠體阿拉伯膠混合，製成混懸液或乳劑，在 40 ～ 60 ℃溫度下與等量的明膠溶液混合，然後用稀酸逐步調節 pH 至明膠的等電點 4.5 以下，使明膠全部帶正電荷，與帶負電荷的阿拉伯膠凝聚，包裹藥物而成微囊。

2． 單凝聚法：在包囊材料中只含有一種膠體材料（本實驗用明膠），加入一種親水的電解質（如 ），使膠體凝聚包裹藥物成微囊。該工藝中，高分子囊材在水溶液中膠粒周圍形成水合膜，用凝聚劑（強親水性的電解質或非電解質）與水合膜的水結合，致使囊材的溶解度降低，在攪拌條件下自體系中凝聚成囊而析出，然後根據囊材性質進行固化。

三． 實驗內容

1． 魚肝油明膠—阿拉伯膠復凝聚微囊（ God Liver Oil Gelatin-Acacia Complex Coacervate Microcapsules ）的製備。

【處方】魚肝油（ cod-liveroil ） 1.8g

阿拉伯膠（ Acacia ） 1.8g

明膠（ Gelatin ） 1.8g

醋酸溶液（ 10% ）（ Acetic acid solution ）適量

甲醛溶液（ 37% ）（ Formaldehyde solution ） 3ml

氫氧化鈉溶液（ 20% ）（ Sodium hydroxid ）適量

水（ Water ）適量

【製法】乳液的製備：稱取 1.8g 阿拉伯膠與 1.8g 魚肝油，於乾燥乳缽內研磨混合，然後加 3.6ml 蒸餾水，迅速朝同一方向研磨至初乳形成，再加蒸餾水至 60ml。在顯微鏡下觀察乳滴的形狀並記錄。

成囊：取明膠 1.8g ，加蒸餾水 60ml ，使其充分溶脹后溫熱溶解，與上乳液混合於 500ml 燒杯內，於 50 ℃恆溫攪拌，滴加 10% 醋酸溶液適量（至 pH4 ±），至顯微鏡下觀察到微囊形成並繪圖，再加入已預熱到 30 ℃左右的酸化蒸餾水（ pH4 ±） 240ml 稀釋。

固化：將上述微囊混懸液用冰浴冷卻，在不斷攪拌下急速冷卻至 10 ℃以下，加入 37% 甲醛溶液，攪拌 15 分鐘，用 20% 氫氧化鈉溶液調 pH 至 8 ～ 9。繼續攪拌冷卻四小時，過濾，微囊用蒸餾水洗至無甲醛味， pH 中性，抽干，低溫乾燥，即得。

註：①根據生產方法的不同，明膠有 A 型和 B 型之分， A 型明膠的等電點為 pH7 ～ 9 ， B 型明膠的等電點為 pH4.8 ～ 5.2。製備微囊所用的明膠為 A 型。

②甲醛可使囊膜的明膠變性固化。甲醛用量的多少能影響明膠的變性程度，從而影響藥物的釋放快慢。

③當降溫接近凝固點時，微囊容易粘連，故應不斷攪拌並用適量水稀釋。

④用氫氧化鈉液調節 pH 至 8 ～ 9 時，可增強甲醛與明膠的交聯作用，使凝膠的網狀結構空隙縮小而提高熱穩定性。

2． 撲熱息痛明膠單凝聚微囊（ Paracetamol Gelatin Simple Coacervate Microcapsules ）的製備。

【處方】對乙醯氨基酚（撲熱息痛 Paracetamol ） 2g

明膠（ Gelatin ） 2g

鹽酸溶液（ 10% ）（ Hydrochloric acid ）適量

硫酸鈉溶液（ 60% ）（ sodium sulfate solution ）適量

甲醛溶液（ 37% ）（ Formaldehyde solution ） 3ml

氫氧化鈉溶液（ 20% ）（ Sodium hydroxid ）適量

水（ Water ）適量

【製法】混懸液的製備：取明膠，用 40ml 水溶解，另稱取撲熱息痛於乳缽中，以明膠液加液研磨，盡量使混懸液的顆粒細小、均勻。在顯微鏡下觀察混懸顆粒並記錄。

成囊：將撲熱息痛混懸液轉入 500ml 燒杯中，加適量水使總量為 60ml ，用 10% 鹽酸溶液調 pH3.5 ～ 3.8 ，於 50 ℃±恆溫攪拌，滴加 60% 硫酸鈉溶液適量，至顯微鏡下觀察到微囊形成並繪圖，記錄所需硫酸鈉溶液體積，沖入計算濃度（較成囊濃度大 1.5% ）的硫酸鈉溶液 300ml ，攪拌使分散。

固化：將上述微囊混懸液靜置，使冷卻至 15 ℃±，傾去上清液，並用計算濃度硫酸鈉溶液適量傾洗二次，攪拌下加入 37% 甲醛溶液及 20% 氫氧化鈉溶液適量，使 pH 為 8 ～ 9 ，用蒸餾水洗至無甲醛味，抽濾，低溫乾燥，即得。

註：①本實驗所需水均為蒸餾水或去離子水，以免干擾凝聚。

② 60%硫酸鈉溶液，由於其濃度較高，溫度低時，很易析出結晶，故應配製后加蓋放置於約50℃保溫備用。

③凝聚成囊后，在不停止攪拌的條件下，立即計算硫酸鈉稀釋液的濃度。若硫酸鈉凝聚劑用去 21ml，混懸液中蒸餾水為60ml，體系中硫酸鈉的濃度為[（60%×21ml）/81ml]×100%=15.6%，該濃度再增加1.5%，即以（15.6% + 1.5%=）17.1% 的硫酸鈉溶液為稀釋液，用量為體系的3倍多（300ml），液溫15℃，可保持成囊時的囊形。若稀釋液的濃度過高或過低時，可使囊粘結成團或溶解。

④成囊后加入稀釋液，在用稀釋液反覆洗時，只需要傾去上清液，不必過濾，目的是除去未凝聚完全的明膠，以免加入固化劑時明膠交聯形成膠狀物。固化后的微囊可過濾抽干，然後加入輔料製成顆粒，或可混懸於蒸餾水中放置，備用。

⑤囊心物為難溶性液體藥物或固體藥物，只要不與固化劑起化學反應的，均可按上述處方與操作適當調整即可製成微囊。