羅布麻苷

羅布麻苷

羅布麻苷(Cymarin)又稱磁麻苷、加拿大麻苷,分子式為C30H44O9,分子量為548.65。羅布麻苷由毒毛旋花子苷元和一分子D-加拿大麻糖組成,為強心苷類化合物。

羅布麻苷主要來源於夾竹桃科羅布麻屬植物羅布麻(Apocynum venetum L.)、大葉羅布麻(A. hendersonii)、大麻草夾竹桃(Apocynum cannbinum)的根,夾竹桃科毒毛旋花屬植物毒毛旋花(Strophanthus hispidus Oliv.)的種子,毛茛科植物側金盞花(Adonis amurensis Reg. et Radde)、福壽草(A.vernalis L)、金黃側金盞花(A.chrysocyathus Hook.)全草。

羅布麻苷的CAS登陸號為508-77-0。國際上生產羅布麻苷的主要廠家有CFM Oskar Tropitzsch(德國)、Santa Cruz Biotechnology(美國)、Clearsynth Labs (P) Ltd.(印度)、Chemos GmbH(德國)等。

理化性質


物理性質

羅布麻苷結構式
羅布麻苷結構式
甲醇中結晶的羅布麻苷為無色針狀結晶,密度為1.31g/cm,帶有一分子甲醇,熔點142~144℃,在真空中加熱到80℃失去結晶水,其熔點為195℃。它易溶於乙醇、氯仿、二氯乙烷四氯化碳乙酸乙酯,可溶於丙酮、甲醇,難溶於水,不溶於石油醚乙醚。它的比旋光度為(C=1,甲醇中), (C=1.7,氯仿中),折射率為1.589,表面張力為59.4dyne/cm。

化學性質

1苷鍵的水解
羅布麻苷
羅布麻苷
羅布麻苷中,一分子加拿大麻糖與毒毛旋花子苷元的3-OH結合形成苷,與其它苷類成分相似,其苷鍵亦能被酸、酶所水解。
D-加拿大麻糖為α-去氧糖,沒有1-位羥基和2-位羥基的互變反應,因此酸水解條件較為溫和。用稀酸(0.02~0.05mol/L的HCl或H2SO4溶液)在含水醇中經短時間(半小時至數小時)加熱迴流,即可將苷鍵水解。
酶的水解有一定的選擇性,植物中含有多種水解苷鍵的酶。羅布麻苷只含一分子糖,可由相應的多糖苷類酶解而來。如在毒毛旋花子中,K-毒毛旋花子苷可經β-D葡萄糖苷酶水解生成K-毒毛旋花子苷,後者經毒毛旋花子雙糖酶水解即生成羅布麻苷。
除了植物中與強心苷共存的酶外,其他生物中的水解酶也可能使苷鍵水解,如蝸牛消化酶
2內酯環的水解
羅布麻苷中有五元內酯環結構,當用NaOHKOH的水溶液處理時,內酯環開裂,但酸化后又環合。如用醇性苛性鹼溶液處理,內酯環異構化,這種變化是不可逆的,遇酸亦不能復原。
內酯環的水解
內酯環的水解
3醛基的反應
羅布麻苷C-10位有醛基取代,在冷甲醇中用鹽酸處理,苷元的3-OH能與C-10醛形成半縮醛的結構。
4內酯環的異構化反應
醛基的反應
醛基的反應
17β-內酯在二甲基甲醯胺(DMF)中,與甲苯磺酸鈉(NaOTs)和乙酸鈉加熱至110℃,反應24h,即可異構化為 17α-內酯構型。
羅布麻苷C-17側鏈上有一個不飽和五元內酯環,在鹼性溶液中,雙鍵轉位能形成活性次甲基,從而能夠與某些試劑反應而顯色反應產物在可見光區往往有特殊最大吸收,故亦用於定量。
表-1 活性次甲基的顯色反應
反應名稱試劑顏色λmax(nm)
Legal反應
Na2Fe(NO)(CN)5·H2O
亞硝醯鐵氰化鈉
深紅或藍470
Kedde反應3,5-二硝基苯甲酸深紅或紅590
Raymond反應間二硝基苯紫紅或藍620
Baljet反應苦味酸橙或深紅490
另外,由於羅布麻苷含有α-去氧糖(加拿大麻糖),因此可以發生某些α-去氧糖的特徵反應,如:
二甲氨基苯甲醛反應(Ehrlich試劑):將羅布麻苷醇溶液滴在濾紙上,干后,噴對二甲氧基苯甲醛試劑(1%對二甲氨基苯甲醛乙醇溶液-濃鹽酸4 :1),並於90℃加熱30s,可顯灰紅色斑點。
呫噸氫醇反應(Xanthydrol reaction):取羅布麻苷固體樣品少許,加呫噸氫醇試劑(10mg呫噸氫醇溶於100mL冰乙酸,加入1mL濃硫酸),置水浴上加熱3min,顯紅色。
過碘酸-硝基苯胺反應:過碘酸能把α-去氧糖氧化成丙二醛,再與對硝基苯胺縮合而呈黃色。這個反應可用作為薄層色譜和紙色譜的顯色。

生物活性


正性肌力作用

正性肌力作用也稱強心作用或正性收縮能作用。無論對於衰竭或非衰竭心臟,心房或心室,左心或右心,羅布麻苷皆具有直接的正性肌力作用,表現為在等長收縮狀態下,加速心肌張力的上升速度,提高心肌的最大張力,縮短達到最大張力的時間;在等張收縮狀態,加速心肌縮短速率,並增大最大負荷量。
在動物試驗中,羅布麻苷對離體及在位貓心收縮幅度增大,心率變慢,然後產生心率失常,最終心跳停於收縮期,其作用性質及速度與毒毛旋花子苷相似,但作用強度較弱。戊巴比妥鈉等中柢抑製藥能減弱羅布麻苷的強心作用。
羅布麻苷可用於治療II級和III級心力衰竭。

對心臟電生理的影響

羅布麻苷可以直接作用於心臟傳導組織,也可通過植物神經間接影響心臟電生理,這是其治療心律失常的基礎,也是某些毒副作用的毒理學基礎,綜合列於表-2。
表-2 羅布麻苷對心臟各部位的電生理影響
部位應激性自律性傳導性有效不應期
治療量中毒量治療量中毒量治療量中毒量治療量中毒量
竇房結降低增高輕降低降低
房室結增高降低降低延長延長
希氏束、浦氏纖維輕增高降低無作用或降低增高輕降低降低不變或縮短縮短
心房肌無作用降低降低增高無作用或降低降低縮短延長
心室肌無作用降低增高無作用降低不變或縮短延長

對心血管的作用

羅布麻苷對犬實驗性心血管功能不全有治療作用,使家兔心肌炎的急性循環障礙癥狀有所減輕,並防止心肌及冠狀血管硬化,此作用較毒毛旋花子苷為優,能使動脈粥樣硬化家兔的心電圖變化恢復正常,對冠脈的收縮作用極為顯著,對垂體後葉素凝血酶所致的家兔脈循環功能不全的動脈粥樣硬化亦有療效,但作用較弱。
有報道稱,羅布麻苷有擴張冠狀動脈的作用,而不引起冠狀動脈痙攣,推薦用於冠心病心衰

抗癌作用

羅布麻苷對人體鼻癌(KB)細胞有毒活性,其ED50小於1×10μg/ml。此外,羅布麻苷還能拮抗腫瘤細胞的有絲分裂

利尿作用

對大鼠做試驗,發現羅布麻苷對大鼠有利尿作用,其作用強度比毒毛旋花子苷、糖芥苷等為強。臨床已證明,無論有無心衰,羅布麻苷均可產生一定程度的利尿作用,只是對於心衰患者,利尿作用更為顯著。羅布麻苷的這一作用可用於治療水腫

毒性

羅布麻苷有一定毒性,大鼠靜脈注射LD50為24.8±1.8mg/kg,貓靜脈注射LD50約為0.095mg/kg。臨床研究表明,治療量羅布麻苷對中樞神經系統無明顯影響,中毒量可致頭痛胸悶及精神狀況,也可興奮延髓的催吐感受器而致嘔吐。