嬰幼兒哮喘

大多數嬰幼兒喘息的發作和呼吸道病毒性感染相關，最常見的病毒有鼻病毒、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒以及副流感病毒等。研究發現，某些嬰幼兒可能僅有單次、輕度的喘息，持續2-3天，常是由於首次呼吸道病毒感染所致的急性細支氣管炎症。另一些嬰幼兒，可能每次受涼后即有喘息發作，需每月住院；其中部分（約30%~40%）患兒可能會出現持續性喘息並最終演變為典型哮喘。

嬰幼兒喘息伴發哮喘臨床常見。由於哮喘癥狀的反覆發作，可干擾患兒睡眠和白天的正常活動，包括運動和遊戲，並是監護人曠工的常見原因，因此給家庭帶來極大的困擾。據統計，5歲以下兒童受累者估計有1300萬，因喘息或哮喘而住院者達164,000人次，已成為眾所關注的公共衛生問題。

細支氣管炎症的特徵性表現包括有肥大細胞、淋巴細胞、單核/巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸粒細胞等許多炎症細胞和它們所分泌的細胞組分參與的炎症以及支氣管高反應。由於炎症細胞浸潤，粘膜水腫，粘液分泌增加，支氣管上皮剝脫和破壞，進而導致基膜下膠原沉積，杯狀細胞增生和平滑肌肥厚。這些形態學改變可能不完全可逆並可能導致氣道重構。因此強調對嬰幼兒喘息必須早期識別和積極治療。

據英國一份流行病學資料調查，嬰兒人群中約30%在出生後頭一 年中至少有一次喘息發作，其主要的原因是由於病毒性呼吸道感染和暴露於吸煙環境。美國 Tucson 的一份調查，同樣提示了全部兒童中約20%以上在出生後頭一年中至少有一次伴喘息的下呼吸道疾病，其中60%被證實是由於病毒感染，以呼吸道合胞病毒最常見，其次是副流感病毒和流感病毒。我國1990年全國0~14歲兒童流行病學調查提示有84.8%的哮喘患兒在3歲以內起病。被篩查出的哮喘患兒中，嬰幼兒哮喘佔25.4%。2000年的全國第二次0~14歲哮喘流行病學調查結果為嬰幼兒哮喘占哮喘發病總數的11%。

伴喘息的下呼吸道疾病第一個發生高峰在生后2~4月齡，6月齡以後顯著減少，與呼吸道合胞病毒等病毒感染的年齡分佈相同。大多數（約60%）早期兒童階段有喘息癥狀者，在學齡前期6歲左右癥狀可消失，。僅部分（約40%）兒童可能發展為持續性喘息。有遺傳性過敏體質背景以及在嬰兒期多次發作而必須住院的重症患者是發展為持續性喘息或是哮喘的高危因素。但是，大部分喘息癥狀已消失的兒童，尚可能持續存在輕度的支氣管高反應，其肺功能也可能持續降低直至11歲左右。對青春後期及成年早期的隨訪研究也提示若在生後頭2年中有喘息性下呼吸道疾病者，更容易出現清晨咳嗽癥狀，肺功能常輕度降低。我們曾對1999~2000年間曾在我院住院的急性毛細支氣管炎患兒進行隨訪發現於出院后曾反覆喘息發作者佔29%，已被確診為哮喘者佔17%。

許多潛在因素可影響哮喘的發病，這包括嬰幼兒出生前、出生時以及出生后的影響。出生前的高危因素有基因遺傳、宮內過敏原暴露、母親吸煙、母親及胎盤免疫功能改變等。出生時的易感因素則有關於產科的處理，例如前列腺素、激素以及其它藥物的應用和是否早產等。出生后哮喘的發生與出生體重、餵養方式、被動吸煙、新生兒或嬰兒早期呼吸道感染、早產兒肺部疾病以及伴有嬰兒期肺功能下降的下呼吸道病變等均相關聯（表1）。我院曾測定新生兒臍血IgE同時調查其一級、二級親屬過敏性哮喘發病情況，並隨訪嬰兒至1歲，發現嬰兒的雙親或上代親有患哮喘或過敏性鼻炎、蕁麻疹、或曾發生藥物過敏者，該嬰兒的臍血IgE多數升高，生后1年內出現嬰兒濕疹和/或鼻炎者較多。瑞典學者曾對一組雙生子進行研究，發現哮喘發病一致率以單卵雙生子顯著高於雙卵雙生子，分別為19%和4.8%。

表1早期嬰兒喘息與晚期兒童喘息並不完全相關

嬰幼兒哮喘是指3歲以下孩子的哮喘，在兒童哮喘發病中佔有較大的比例，由於嬰幼兒哮喘與一般兒童哮喘相比，臨床表現多不典型，容易被誤診或漏診，從而影響有針對性的治療，導致哮喘反覆發作。那麼，如何早期發現嬰幼兒哮喘，侯偉副教授指出：應根據疾病特點儘早確診並規範治療，否則隨孩子年齡增長，治癒機會將越來越小。而兒童哮喘又有以下特性，家長需要注意：

1、多有上呼吸道感染誘哮喘發作的前驅癥狀，即1～2天的感冒癥狀，如發熱、流鼻涕、打噴嚏、咽喉疼痛及咳嗽，癥狀以晨起及活動后較重。隨後即出現喘息，隨年齡增長發作次數也增加，多不伴發熱癥狀。

2、嬰幼兒哮喘發作時多有紫紺及鼻翼翕動，呼氣延長不像年長兒童那麼明顯，聽診肺部可聞及哮鳴音，但其喘鳴多較粗短、低調，常同時有水泡音。

3、患兒病情輕重不一，部分患兒雖有喘息，但一般情況仍較好，食慾及生長發育不受影響。但有的患兒反覆咳嗽、喘息，每年發作5～8次以上，往往被誤診為支氣管炎或肺炎，需靜脈輸液或住院治療，有時喘息持續較長時間，可達2～4周，喘息難以控制。

4、常用平喘葯對嬰幼兒哮喘的治療效果不好，常需應用吸入性皮質激素治療。

5、在診斷嬰幼兒哮喘時應特別注意家族及個人特應性病史。如果家族中有哮喘、過敏性鼻炎或患兒有濕疹、蕁麻疹、食物及藥物過敏史，則患兒發生哮喘的幾率明顯增加。

6、若能早期診斷嬰幼兒哮喘，及時給予正規合理治療，患兒的病情可獲良好控制，隨年齡增長，免疫力提高，呼吸道感染次數逐漸減少，多數哮喘患兒到3～5歲后可停止發作。

喘息伴病毒性上呼吸道感染之嬰幼兒，遠期可能顯示不同的疾病轉歸類型。Tuscon兒童的呼吸研究中心的一個大的，縱向的兒童呼吸病分析，確定了兒童喘息性疾病的不同轉歸類型，總結於表46-22。如表46-22所示，參於該研究的兒童51.5%從不喘息，19.9%有暫時性嬰兒喘息（定義為生後頭3年有喘息但在6歲時不再喘息，13.7%有持續性喘息（定義為生後頭3 年有喘息6歲時仍然有喘息，以及15%有晚期喘息（定義為生後頭3 年無喘息，但6歲時出現喘息）。

患暫時性喘息之嬰兒在嬰兒期肺功能顯著降低。患持續性喘息或晚期喘息之兒童，其於嬰兒期的肺功能與從不喘息的兒童相似，無明顯降低。在6歲時，早期暫時性喘息兒童的肺功能顯著低於從不喘息之兒童，而持續性喘息的兒童肺功能則已降至各組中的最低者。之所以出現上述情況，考慮是由於患有暫時性早期喘息的兒童的支氣管肺發育相對較差，致使生后早期出現喘息。當支氣管肺隨年齡增長而發育漸趨完善時，這些兒童很少會在病毒感染期間再發生喘息。作為對比，那些患持續性喘息的兒童在出生時，其氣道功能正常，但隨時間推移而惡化，表現了慢性氣道疾病過程的影響。隨訪研究提示持續性哮喘患兒血清IgE水平增高、g-干擾素產生減少支持了上述解釋。

表2，嬰幼兒喘息的分類和特點

意圖在嬰兒期和兒童早期區分暫時性喘息抑或持續性喘息尚存在問題。因為在嬰幼兒期進行肺功能測試有很大困難；同時，目前還沒有可靠的遺傳標記物可作為確定持續性喘息的金標準。然而，若聯合應用臨床和生化標記物，如血清IgE水平升高、出生后第一年有異位性皮炎和鼻炎（與上呼吸道感染不相關）、因嚴重下呼吸道感染而需住院以及在6 歲時通過肺流量計測定提示肺功能減低、有哮喘和/或過敏家族史特別是父母有哮喘史以及圍產期過敏原或被動吸煙暴露等有助於對持續性喘息的預測。

Tuscon兒童研究中心曾創立用以確定反覆喘息嬰幼兒發生哮喘的高危因素指標，該標準總結於表3。

表3：確定哮喘的臨床指征

★ 預測哮喘的嚴格指標：早期反覆喘息 +主要指標2項 或次要指標3項中2項。

★預測哮喘的不嚴格指標：早期喘息 +主要指標2項中1項 或次要指標3項中2項。摘自：Gentile et al 57th AAAAI Annal meeting 2001

嚴格的指標包括在生後頭3年中反覆喘息加上另一主要危險因素（父母有哮喘或濕疹史），或3個次要危險因素中的2個（嗜酸粒細胞增多、非感冒所致喘息和過敏性鼻炎）。

不嚴格的指標包括生後頭3年任何一次喘息加上述相同的危險因素。

應用這些指標發現：6~13歲時有哮喘癥狀者，不嚴格指標陽性的兒童有59%、嚴格指標陽性的兒童為76%，嚴格指標陰性的兒童95%以上在6~13歲時不發生哮喘。應用這些指征可正確、合理地預測以後哮喘的發生。

嬰幼兒哮喘的主要癥狀有咳嗽，喘息。呼吸短促和胸悶。伴隨癥狀有疲勞和夜間覺醒。可有餵養困難以及吸奶時喘鳴。較年長的幼兒可能逃避運動和遊戲。誘發因素通常包括病毒性上呼吸道感染，環境刺激物和過敏原暴露：運動，過強的情緒表達如大笑和大哭是其激發因素。並可能由於同時存在但尚未經診斷和/或治療的疾病如鼻炎，鼻竇炎和胃食道反流等而導致哮喘發作

一、鑒別診斷

嬰幼兒中反覆發作性咳嗽和/或喘息並不都是因為哮喘，為避免對這些嬰幼兒作不恰當的長期哮喘治療，診斷應謹慎。尤其是對那些發作年齡早，生長發育落後，餵養時嘔吐，或伴有青紫和/或杵狀指趾，對支氣管擴張劑和吸入性糖皮質激素等抗炎劑治療效果差的患兒，更應及時作出正確的鑒別診斷。

（一）與毛細支氣管炎的鑒別診斷

首先，嬰幼兒哮喘必須和毛細支氣管炎鑒別，其特徵見表4。儘管毛細支氣管炎患兒，喘息是最常見的癥狀，但最重要的仍是聽診時可有細濕羅音或捻發音，呼吸急促並伴三凹征（肋間凹、鎖骨上凹和胸骨下凹），鼻翼扇動，或呼氣時呻呤。其他原因的喘息及其伴隨癥狀/體征見表4。

表4；哮喘和毛細支氣管炎鑒別特點

摘自：Gentile et al 57th AAAAI Annal meeting 2001

（二）與其他原因的喘息及其伴隨癥狀和體征的鑒別診斷（見表5）：

表5有助於鑒別診斷之伴隨癥狀和體征

摘自：Gentile et al 57th AAAAI Annal meeting 2001

註：1伴吞咽困難或氣管食道瘺而有吸入者常有餵養時窒息和咳嗽的病史。

2餵養時常有嘔吐或激惹則支持胃食道返流，

3異物吸入常見於初學走路的孩子，也可發生在嬰兒期，癥狀常表現為突然發生。

4反覆喘息的患兒尚可能存在免疫缺陷或纖維囊腫，都伴有生長困難和反覆感染。

5伴有氣管的結構缺陷的癥狀，包括氣管支氣管軟化，是在嬰兒早期出現並常在哭吵或餵養時突然發生。

6血管畸形常在早期嬰兒時出現喘息並可伴有餵養困難。

7縱隔腫塊的外源性壓迫氣道，在任何年齡組包括嬰兒都能導致喘息。

8患先天性心臟病嬰兒可有反覆、嚴重或異常的感染，由於腫大心臟的壓迫氣道以及肺充血而導致喘息以及餵養困難和青紫。

（三）鑒別診斷時應包括的檢查

（1）體格檢查：

體格檢查能界定喘息的鑒別診斷範圍，體檢發現同時存在過敏性異位性皮炎和/或過敏性鼻炎則支持哮喘的診斷，但是不一定能排除其他疾病。例如，任何一個兒童有鼻息肉，應注意對纖維囊腫的考慮。同樣，反覆感染的病史應考慮作免疫學評估。

胸部檢查常可提供有用的線索，例如：胸廓前後徑增加提示由於哮喘或纖維囊腫導致的慢性氣道梗阻，胸廓不對稱則提示異物。，聽診聞及具特徵的及局限性喘鳴音有診斷價值：瀰漫性或散在性，多音調的呼氣性喘鳴提示哮喘；局限性單音調、吸氣性喘鳴則是內源性或外源性的氣道壓迫。

（2）實驗室檢查：

有助於確定喘息的鑒別診斷範圍，表6所列為選擇性診斷試驗，

表6 評估喘息的選擇性診斷試驗

摘自： Gentile et al 57th AAAAI Annal meeting 2001

有學者曾檢測急性毛細支氣管炎后血清ECP值並觀察其與該患兒以後喘息反覆發生頻率的相關性，共入選患兒94例，結果發現S-ECP≥8μg 25例 佔27%，反覆喘息發生率為76%，S-ECP≥16μg 14例 佔15%，反覆喘息發生率為86%，提示該實驗室指標有助於對喘息患兒的評估，S-ECP升高的病例，應作為哮喘高危嬰兒而納入長期管理。

預期將來發展各種診斷技術以幫助嬰幼兒哮喘的診斷。近期發展的非損傷性肺功能測試目前已被廣泛應用於研究，其他可用的包括基因標記物如細胞因子基因型和非侵入性技術測試氣道內炎症細胞和炎症介質水平。嬰幼兒哮喘診斷的進展需要醫生能更早期的正確診斷和積極抗炎治療。

關於對嬰兒哮喘或反覆喘息的治療很少有報道。可區分為兩種不同組別：由於哮喘所致喘息和其他原因所致的喘息。前一組的病因與成人和年長兒相似，所提供的指南也可推薦相同模式的治療，包括ICS。在後一組中，反覆病毒感染是誘發哮喘最常見的原因，有關研究尚很少。詳細的治療計劃可見擴展閱讀。

（一）對小嬰兒哮喘的治療

某些新的有效藥物提高了對小嬰兒哮喘的治療能力，並向現有的指南和有關於治療運演演算法則的地位挑戰。例如，近來已證明某些應用於成人和年長兒的藥物可用於年幼兒，這些藥物有利於填充以前存在於哮喘患兒中為控制治療所必須做的選擇和FDA沒有正式批准之間的差距。新的選擇包括各類ICS和白三烯受體拮抗劑以及那些被認為用以控制治療嬰幼兒持續性哮喘的藥物。

顯然，為了能從應用ICS得到最大的好處，不但包括適當藥物的選擇和了解利/ 弊信息，也涉及到合適年齡的合適裝置的選擇，以使藥物能最好地輸送至下氣道，在嬰幼兒中這些問題更重要。目前ICS已被建議用於治療小嬰兒的持續性哮喘。布地奈德霧化懸液是第一個最近被FDA批准的可用於4歲以下幼兒哮喘的吸入性糖皮質激素，臨床研究已證明在1歲左右的兒童中應用既安全又有效。起始用藥劑量不必低於預期用於年長兒和成人的量。效果優於霧化吸入色甘酸鈉。許多極年幼的哮喘患兒能接受每天一次霧化吸入布地奈德，其依從性超過色苷酸鈉（每天需3~4次用藥）。

有關於ICS的安全性，在成人和年長兒乃至小嬰兒均需考慮，一般，在藥物的輸送和依從性是最優化的對照設置情況下，曾觀察到對哮喘患兒的生長有一小的（<1cm），暫時的（限於第一年）、短期的影響，這些觀察也包括了小嬰兒中霧化吸入布地奈德的應用。一些雙盲、對照、多中心的研究證實：不管ICS如何應用，哮喘患兒最終可達其最後預計的成人身高。然而，儘管有這些可靠的信息，我們仍必須在ICS的收益巨大及其雖然小、卻是肯定有風險之間搞平衡，尤其是在嬰兒這一年齡組。

安全性只是通過生長監測的方式管理。應和父母/病人交流有關可選擇的治療途徑，如應用“最小有效量”、和“減少激素用量”的最佳措施（如：控制吸煙/環境過敏原、接種流感疫苗、檢出和治療共存疾病《胃食道反流、鼻炎/鼻竇炎》和適當應用聯合治療）。

嬰幼兒哮喘應用ICS 抑或非 ICS？該問題已通過CAMP研究：1,041例輕~中度哮喘患兒，用布地奈德400mg/天，或尼多克羅米8mg/天，或安慰劑。布地奈德吸入組的住院次數、急症次數、需要用急救用沙丁胺醇以及潑尼松衝擊的次數等均為最佳，並與其他兩組存在顯著差異。

（二）對反覆喘息嬰兒的治療

患有反覆因病毒感染誘發喘息的嬰兒組成了最困難的治療組並包括到預防。最近的研究提示其病理機制可能與哮喘不同。對一組患有嚴重哮喘的學前兒童研究中發現，其發作前幾乎均有上呼吸道病毒感染，常必須住院。在出現最初癥狀時，常規應用支氣管擴張劑，同時加用口服糖皮質激素（潑尼松龍），結果提示：在口服潑尼松龍的一-組住院率減少90%。另有報道：對因病毒誘致急性哮喘發作在 出現最初癥狀時，應用大劑量吸入性二丙酸培氯米松（每次750mg，每天3次，共5天）獲得成功。最近的研究是應用吸入性布地奈德，結果支持了上述的觀察。但另一些研究報道則認為：對患有病毒誘發哮喘的學前兒童應用二丙酸培氯米松（每天400mg）吸入治療，未能顯示任何改善，最近的一些研究是規範應用二丙酸培氯松吸入治療（400mg/天，用6個月），對學齡兒童中伴有病毒感染的喘息發作，仍未能提供臨床上顯著的改善，只是肺功能有好轉。另一項前瞻性的雙盲、安慰劑對照研究發現當喘息嬰兒存在中度細支氣管阻塞危象時，應用氨茶鹼靜注與常規應用霧化吸入β腎上腺素能受體激動劑+糖皮質激素靜注相比，療效增加並不顯著。這些研究結果說明對於與病毒感染相關的喘息嬰兒，無論是應用β腎上腺素能受體激動劑吸入+糖皮質激素口服、靜注或吸入，以及或是應用氨茶鹼靜注，其療效均不能完全肯定，可能有效，也可能無效。

但是，如果給予因喘息而住院的嬰兒早期抗炎治療，有助於降低以後發生反覆喘息和哮喘的風險率。一項隨機、雙盲安慰劑對照的研究提示：急性毛細支氣管炎患兒接受霧化吸入抗炎葯（如布地奈德或色甘酸鈉）16周，一年後哮喘的發生率分別為42%和45%，未用藥組則為61%。另一項同樣是隨機、雙盲安慰劑對照研究，對反覆喘息發作嬰兒應用大劑量布地奈德短期霧化吸入以快速誘導臨床反應，結果發現患兒的臨床癥狀評分（包括日間癥狀和夜間癥狀）可獲迅速、顯著的改善，臨床反應出現的平均時間為3天。另一項隨機、雙盲安慰劑對照研究則報道早期給予急性毛細支氣管炎患兒霧化吸入布地奈德 1 mg 一天三次，共7天，或0.5mg 一天兩次共2個月，2年後，其哮喘發生的風險率分別為16%和12%，而對照組則高達37%。

當今對<4歲兒童控制治療選擇的考慮：是否有給予未患哮喘兒童不恰當治療的危險？該可能必然是存在的，但是，不應該認為有危險，因為按指南規範治療應該是很安全的。一般可在最初治療一定時間后，若不再出現喘息等癥狀的反覆發作或急性加重的證據時，即予以階梯式減量和停葯，最後，沒有哮喘的兒童應停止控制治療。

由於哮喘是導致兒童死亡的原因，常導致需急症治療和住院，近年來，兒科哮喘病例數增加，死亡率也增加。嬰幼兒喘息的正確診斷依賴於癥狀，而且，大多數兒童在2歲以前就出現癥狀，由於缺乏明顯的標記，很難估計各例兒童的預后；然而，呼吸道癥狀開始在早期嬰兒階段、或持續至3~4歲與將來患哮喘顯著相關。哮喘的炎症本質要求對所有患持續性哮喘的病例常軌應用吸入糖皮質激素治療，研究提示早期開始吸入性糖皮質激素治療能減輕氣道炎症，並可預防在後期更嚴重的哮喘和不可逆的氣道阻塞。