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青黴胺

藥物

青黴胺是青霉素的代謝產物,可通過水解青霉素製備,原是治療銅代謝障礙所引起的肝豆狀核變性的有效驅銅劑。其治療風濕病的機制還不十分清楚,目前已知它能使類風濕因子滴度下降,能抑制淋巴細胞轉化,使抗體產生減少,穩定溶酶體膜而發揮抗炎作用,它還能抑制膠原的合成。因此,青黴胺在風濕病中的主要用途是:①類風濕關節炎和其它關節炎,如銀屑病關節炎;②系統性硬皮病。青黴胺治療起效時間較長,—般要2個月左右。它能減輕病人的功能障礙和疼痛,對類風濕關節炎的關節外表現有較好的療效。

簡介


青黴胺
拼音名:Qingmei’an
英文名:Penicillamine
書頁號:2000年版二部-357
C5H11NO2S 149.21
本品為D-3-巰基纈氨酸,按乾燥品計算,含C5H11NO2S 不得少於95.0%。

性狀


本品為白色或類白色結晶性粉末。
本品在水中
易溶,在乙醇中微溶,在氯仿或乙醚中不溶。
比旋度 取本品,精密稱定,加1mol/L氫氧化鈉溶液溶解並稀釋成每1ml 中
青黴胺化學結構式
青黴胺化學結構式
約含50mg的溶液,依法測定(附錄Ⅵ E),比旋度為-61.0°至-65.0°。

鑒別


(1) 取本品與青黴胺對照品,分別加水溶解製成每1ml 含2.5mg 的溶液,
照薄層色譜法(附錄Ⅴ B)試驗,吸取上述兩種溶液各2μl,分別點於同一硅膠G薄層
板上,以正丁醇-冰醋酸-水(72:18:18) 為展開劑,展開后,於105 ℃乾燥10分鐘,置
碘蒸氣缸內5 ~10分鐘,供試品溶液所顯主斑點的顏色和位置應與對照品溶液所顯的主斑
點相同。
(2) 取本品約40mg,加水4ml 溶解后,加磷鎢酸溶液(1→10)2ml,搖勻,放置數分
鍾后溶液顯深藍色。
(3) 取本品約0.5mg ,用鹽酸0.5ml與丙酮4ml的混合液溫熱溶解后,置冰浴中冷卻,
並以玻棒摩擦管壁使白色沉澱析出,濾過,沉澱用丙酮洗滌后,在空氣中乾燥,取此沉
淀物配成1%水溶液,應呈右旋性。

檢查


酸度 本品加水製成每1ml 中含10mg的溶液,依法測定(附錄Ⅵ H),
pH值應為4.0 ~6.0 。
乾燥失重 取本品,以五氧化二磷乾燥劑,在60℃減壓乾燥至恆重,減失重量不得
過0.5 %(附錄Ⅷ L)。
青霉素 照抗生素微生物檢定法(附錄Ⅺ A)測定。
培養基製備 腖6.0g,胰酶消化酪蛋白4.0g,酵母浸出粉3.0g,牛肉浸出粉1.5g,葡
萄糖1.0g,瓊脂15.0g,水1000ml,調節pH使滅菌後為6.5~6.7,在115 ℃滅菌30分鐘。
試驗菌 藤黃八疊球菌照藤黃八疊球菌[CMCC(B)28001]項下製備菌液。
對照品溶液製備 精密稱取青霉素對照品適量,用滅菌磷酸緩衝液(pH6.0) 稀釋成
每1ml 中含0.02單位的溶液。
供試品溶液的製備 取本品1g,精密稱定,置分液漏斗中,加水9ml 使溶解,加乙
醚10ml與
磷酸鹽緩衝液(pH2.5)1ml,振搖提取1 分鐘,分取水層至另一分液漏斗中,
用乙醚提取2 次,每次10ml,合併醚層,加水9ml 及磷酸鹽緩衝液(pH2.5)1ml,振搖30
秒,棄去水層(以上操作應在6 ~7 分鐘內完成。醚層用10ml滅菌磷酸鹽緩衝液(pH6.0
) 提取3 分鐘,分取水層5ml 為試液 (1),剩餘水層加0.1ml 青霉素酶在36~37℃放置
1 小時作為供試液(2) 。
測定法 取雙碟不少於4 個,每雙碟中底層加培養基10ml,菌層加培養基5ml ,每
雙碟安置不秀鋼小管6 個,分別在對角的二管中滴加對照品溶液、試液(1) 與試液(2),
在29~30℃培養24小時,測量各抑菌圈直徑,試液(1) 所致的抑菌圈平均直徑不得大
於對照品溶液所致抑菌圈的平均直徑,試液(2)不得產生抑菌圈(0.2單位/g) 。

含量測定


取本品約0.15g ,精密稱定,加
醋酸鹽緩衝液(取醋酸鈉5.4g,置
100ml 量瓶中,加水50ml使溶解,用冰醋酸調節pH值至4.6,加水稀釋至刻度,搖勻)100
ml溶解,照電位滴定法(附錄Ⅶ A),以鉑電極為指示電極,汞-硫酸亞汞電極為參比
電極,用硝酸汞滴定液(0.05mol/L) 緩慢滴定,用內插法計算滴定終點消耗滴定液的量。
每1ml硝酸汞滴定液(0.05mol/L) 相當於7.461mg 的C5H11NO2S 。

不良反應


1.約20%~30%病人出現味覺異常、食慾減退、噁心、嘔吐。2.部分病人出現皮膚瘙癢、皮疹,少數病人有發熱。3.少數病人有白細胞及
血小板減少、蛋白尿,偶見肝損害。4.長期使用可引起視神經炎。妊娠婦女大量使用可致胎兒畸形。

臨床研究


【功效主治】 1.原發性高血壓:可單獨用藥,也可和其它降壓藥合用,尤其是噻嗪類利尿劑。2.心功能不全:輕度或中度心功能不全(
NYHA分級II或III級),合併應用洋地黃類藥物、利尿劑和
血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEI)。也可用於ACEI不耐受和使用或不使用洋地黃類藥物、肼屈嗪或硝酸酯類藥物治療的心功能不全者。 【化學成分】本品主要成份為青黴胺。
【藥理作用】 1
絡合作用。①重金屬中毒,本品能絡合銅、鐵、汞、鉛、砷等重金屬,形成穩定和可溶性複合物由尿排出。其驅鉛作用不及依地酸鈣鈉,驅汞作用不及二巰丙醇;但本品可口服,不良反應稍小,可供輕度重金屬中毒或其他絡合劑有禁忌時選用。②Wilson病,是一種常見染色體隱性遺傳疾病,主要有大量銅沉積於肝和腦組織,引起豆狀核變性和肝硬化,本品能與沉積在組織的銅結合形成可溶性複合物由尿排出。③胱氨酸尿及其結石,本品能與胱氨酸反應形成半胱氨酸-青黴胺二硫化物的混合物,從而降低尿中胱氨酸濃度;該混合物的溶解度要比胱氨酸大50倍,因此能預防胱氨酸結石的形成;長期服用6~12個月,可能使已形成的胱氨酸結石逐漸溶解。
2 抗類風濕關節炎:治療類風濕關節炎的作用機制尚未明了。用藥后發現有改善淋巴細胞功能,明顯降低血清和關節囊液中的IgM類風濕因子和免疫複合物的水平,但對血清免疫球蛋白
絕對值無明顯降低。體外有抑制T細胞的活力,而對B細胞無影響。本品還能抑制新合成原膠原交叉連接,故也用於治療皮膚和軟組織膠原病。
藥物相互作用】本品可加重抗瘧葯、金製劑、免疫抑製劑、保泰松
造血系統和腎臟的不良反應。口服鐵劑患者,本品宜在服鐵劑前2小時口服,以免減弱本品療效。
【不良反應】 1 常見的有厭食、噁心、嘔吐、潰瘍病活動、口腔炎和潰瘍。20%服藥者有味覺異常。
2 過敏反應有皮膚瘙癢、蕁麻疹、發熱、關節疼痛和淋巴結腫大。其他皮膚反應包括狼瘡樣紅斑和天皰樣皮損。
3 本品抑制原膠原交叉連接,使皮膚變脆和出血,並影響創口癒合。
4 少數服藥者發生白細胞減少,其他造血系統損害有粒細胞缺乏症、再生障礙性貧血、嗜酸粒細胞增多、溶血性貧血
5 6%-20%服藥者出現蛋白尿、有時有血尿和免疫複合物膜型腎水球腎炎所致的腎病綜合症。
6 個別出現禿髮、膽汁瀦留、
Goodpasture綜合症、重症肌無力耳鳴,實驗室檢查有lgA降低。
藥物不良反應大多在停葯后自動緩解和消失。過敏反應用
腎上腺皮質激素抗組胺藥物治療有效。味覺異常,除Wilson病患者外,可用4%硫酸銅溶液5~10滴,加入果汁中口服,每日2次,有助於味覺恢復。
【禁忌症】 1 腎功能不全、孕婦及對青霉素類葯過敏的患者禁用。
2 粒細胞缺乏症,再生障礙性貧血患者禁用。

增加2010版中國藥典修訂增訂內容


青黴胺
Qingmei’an
Penicillamine
書頁號:中國藥典2005年版二部-314
[增訂]
【檢查】青黴胺二硫化物 取本品約0.125g,精密稱定,置100ml量瓶中,加稀釋液(取乙二胺四乙酸二鈉1.0g,加水溶解並稀釋製成1000ml,搖勻)溶解並稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液;另取在105℃乾燥至恆重的青黴胺二硫化物對照品適量,精密稱定,用稀釋液溶解並稀釋製成每1ml中約含0.025mg的溶液,作為對照品溶液;取青黴胺對照品與青黴胺二硫化物對照品適量,用稀釋液溶解並稀釋製成每1ml中含青黴胺1mg和青黴胺二硫化物0.1mg的溶液作為系統適用性試驗溶液。照高效液相色譜法(附錄Ⅴ D)測定,用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以磷酸鈉己烷磺酸鈉溶液[取磷酸二氫鈉6.9g和己烷磺酸鈉0.2g,加水900ml使溶解,用磷酸溶液(1→10)調節pH值至3.0±0.1,再加水稀釋至1000ml,混勻]為流動相;檢測波長為210nm。青黴胺峰和青黴胺二硫化物峰的分離度應不小於3.0。精密量取供試品溶液和對照品溶液各20μl,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算,本品含青黴胺二硫化物不得過1.0%。