all

⒈ 按細胞大小（FAB、我國標準）

①L1 原幼淋細胞以小細胞為主，大細胞﹤0.25（25%）。

②L2 原幼淋細胞以大細胞為主>0.25(25%)。

③L3 大細胞為主，胞質較多、深藍色，多空泡呈蜂窩狀，稱 BurKitt 型。

⒉ 按細胞表型（WHO標準）

① 前體B--ALL：細胞形態學如 L1 或 L2，免疫表型為B系：CD19、CD22、CD79a、CD10 陽性，TdT^+。占 ALL 中80%~~85%。

② 前體T-ALL：細胞形態學如 L1 或 L2 ，免疫表型為T系：CD3、CD7、CD4、CD8陽性，TDT 亦可陽性，占 ALL 中 15%~~20%。

WHO將 L3 （BurKitt 型）歸入成熟 B 細胞腫瘤中。

各型ALL的臨床表現雖有一定差異，但基本是相同的。分述如下：

1、一般癥狀除T-ALL起病較急外，一般起病相對緩慢。早期多表現為倦怠、無力或煩躁、食欲不振、偶有嘔吐。亦有最初表現為病毒性上呼吸道感染的癥狀，或出現皮疹，然後出現無力等癥狀。骨、關節疼也是較常見癥狀。

2、貧血早期即出現進行性蒼白，以皮膚和口唇粘膜較明顯，隨著貧血的加重可出現活動后氣促，虛弱無力等癥狀。T-ALL由於發病較急，確診時貧血反而不嚴重。

3、發熱半數以上有發熱、熱型不定。發熱的原因主要是繼發感染。

4、出血約半數病人有鼻衄、牙齦出血和皮膚紫癜或瘀點、瘀斑，偶見顱內出血。出血原因除血小板的質與量異常外，亦可由於白血病細胞對血管壁的浸潤性損害，使滲透性增加。T-ALL偶可發生DIC，可能由於原始T-ALL細胞釋放凝血酶、激酶等物質所致。

5、白血病細胞在臟器浸潤所致的癥狀約2/3患兒有脾臟輕或中度腫大，肝臟多輕度腫大，質軟。淋巴結腫大多較輕，局限於頸、頜下、腋下、腹股溝等處。有腹腔淋巴結浸潤者常訴腹痛。約有1/4的患兒以骨或關節痛為起病的主要癥狀

這是由於白血病細胞浸潤骨膜或骨膜下出血所致。

顱內壓增高癥狀可出現在病程的任何時期，尤其在應用化療而未採取有效的中樞神經系統白血病預防者。T-ALL在發病早期即出現中樞神經系統浸潤，此類患兒多合併縱隔淋巴結腫大或胸腺浸潤，而產生呼吸困難、咳嗽等癥狀。

睾丸浸潤可致睾丸無痛性腫大。隨著病程的延長，若不採用有效預防措施，睾丸白血病的發生將增多。合併睾丸白血病的平均病程為13個月，大多在骨髓處於完全緩解時發生。若不及時治療，則可導致骨髓複發。

典型病例根據病史、血象和骨髓象診斷並不困難。但有些病例在發病早期外周血白細胞數正常或減少，且可不出現幼稚細胞，常常被誤診。因此遇到一些可疑的病例，如不明原因的發熱、貧血、出血、骨關節痛、肝脾淋巴結腫大等應早期提高警惕，考慮到白血病，及時做骨髓穿刺檢查以明確診斷。骨髓檢查對於診斷十分重要，但應注意白血病細胞在體內分佈不均勻現象。對於不典型病例應與下列疾病鑒別：

1、再生障性貧血出血、貧血、發熱和全血減少與白細胞減少的ALL相似。但肝、脾和淋巴結不腫大，骨髓中無幼稚細胞增多。

2、惡性腫瘤骨轉移如神經母細胞瘤，可出現全血減少，並可有突眼，外周血出現特殊細胞。但骨髓檢查，瘤細胞多成堆或呈菊團狀排列，尿VMA增高，且多可找到原發瘤。

3、風濕與類風濕關節炎發熱、關節痛、貧血、白細胞增高等與ALL類似，但肝、脾、淋巴結多不腫大，行骨髓檢查則不難區別。

4、傳染性單核細胞增多症肝脾、淋巴結腫大，白細胞增多並出現異型淋巴細胞，有時易與ALL混淆。但多無血小板減少，骨髓檢查無原幼淋巴細胞增多，嗜異凝集反應陽性。

5、傳染性淋巴細胞增多症雖有白細胞總數增多，淋巴細胞增高。但皆為成熟的小淋巴細胞，且無貧血和血小板減少，骨髓檢查不難鑒別。

1、血象白細胞的改變是本病的特點。白細胞總數可高於100×109 /L，亦可低於1×109/L。約30%在5×109/L以 下。未成熟淋巴細胞在分類中的比例可因診斷早晚和分型而不同。多數超過20%，亦有高達90%以上者。少數病人在早期不存在未成熟淋巴細胞，此類白血病分類中以淋巴細胞為主。

貧血一般為正細胞正色素性。但嚴重者，其MCV可能增高，可能由於骨髓紅細胞生成障礙所致。網織紅細胞正常或低下。貧血程度輕重不一，發病急者，貧血程度較輕。血小板大多減少，約25%在正常範圍。

2、骨髓象骨髓檢查是確立診斷和評定療效的重要依據。骨髓增生活躍或極度活躍，少數可表現增生低下。分類以原始和幼稚淋巴細胞為主，多超過50%以上，甚至高達90%以上。有的骨髓幾乎全部被白血病細胞所佔據，紅系和巨核細胞不易見到。

3、組織化學染色主要用於研究骨髓細胞的生物化學性質，有助於鑒別不同類型的白血病。ALL的組織化學特徵為

① 過氧化酶染色和蘇丹黑染色陰性；

② 糖原染色（±）～（■）；

③ 酸性磷酸酶（-）～（±），T細胞胞漿呈塊狀或顆粒狀，其它亞型為陰性；

④ 非特異性脂酶陰性，加氟化鈉不抑制。4、其他檢查出血時間延長可能由於血小板質與量異常所致。白血病細胞浸潤可造成凝血酶原和纖維蛋白原減少，從而導致凝血酶原時間延長和出血。肝功能檢查SGOT輕度或中度升高。由於骨髓白血病細胞大量破壞，致使LDH增高。

胸部X線檢查有5%～15%的患兒可見縱隔腫物，為胸腺浸潤或縱隔淋巴結腫大。長骨片約50%可見廣泛骨質稀疏，骨幹骺端近側可見密度減低的橫線或橫帶，即“白血病線”。有時可見骨質缺損及骨膜增生等改變。

近20年來，由於新的抗白血病藥物不斷出現，新的化療方案和治療方法不斷改進，ALL的預后明顯改善。現代的治療已不是單純獲得緩解，而是爭取長期存活，最終達到治癒，並高 質量生活。

聯合化療 是白血病治療的核心，並貫徹治療的始終。其目的是盡量殺滅白血病細胞，清除體內的微量殘留白血病細胞，防止耐葯的形成，恢復骨髓造血功能，儘快達到完全緩解，盡量少損傷正常組織，減少治療晚期的後遺症。

（1）完全緩解（CR）①臨床無貧血、出血、感染及白血病細胞浸潤表現；②血象血紅蛋白>90g/L，白細胞正常或減低，分類無幼稚細胞，血小板>100×109/L；③骨髓象原始細胞加早幼階段細胞（或幼稚細胞）<5%，紅細胞系統及巨核細胞系統正常。

（2）部分緩解 臨床、血象及骨髓象3項中有1或2項未達到完全緩解標準，骨髓象中原始細胞加早幼細胞<20%。

（3）未緩解 臨床、血象及骨髓象三項均未達到完全緩解標準，骨髓象中原始細胞加早幼細胞>20%，其中包括無效者。

常用抗白血病化療藥物有關藥物的介紹詳見腫瘤篇概述。這類藥物在白血病治療時的用法、劑量、適應證及其副作用，參閱腫瘤篇常用抗癌藥物簡表（表33-2）。

設計化療方案時，應考慮周期特異性與周期非特異性藥物聯合應用，選擇周期特異性藥物時，應選用不同時相的藥物配伍。

化療方案急淋的治療分為4部分：

① 誘導治療；

② 鞏固治療；

③ 庇護所預防；

④ 維持和加強治療。

正確的診斷、分型是選擇治療方案的基礎。應當根據每個病人的具體情況設計方案，即“個體化”。

（1）誘導緩解治療急性白血病初診時，體內有1012以上的白血病細胞。本期的目的是在短期內迅速大量殺滅白血病細胞，恢復骨髓正常造血功能和臟器功能。兒童ALL的誘導緩解比較容易，簡單的VP方案（VCR+Pred）即可使CR率達到95%左右。但應用較弱的方案時，體內殘存的白血病細胞較多，且容易形成多葯耐葯，因而易於複發。許多研究證實，白血病的治療關鍵在於早期階段。因此主張在治療早期採用強烈、大劑量、聯合方案，在短期內達到CR，最大程度地殺滅白血病細胞，減少微量殘留白血病細胞數量，防止耐葯形成。

A、標危ALL：常用的方案有

①VCLP：VCR每次1．5～2mg/m2，靜注，每周一次，共4次；CTX600～800mg/m2，於治療第一天靜注；Pred40～60mg/（m2·d），口服，共4周；L-Asp10，000u/m2，靜脈或肌肉注射，於治療第二或三周開始，共6～10次。

② VDLP：即CTX換為DNR每次30～40mg/m2，靜注，連用2日。其它同上。 ③ CODLP（或COALP）：即在VCP基礎上加DNR每次30～40mg/m2，連用2日。

應用上述方案，95%以上的病人於治療2～4周可獲CR。由於開始即應用3～4種藥物，白細胞降低明顯，容易合併感染。L-Asp無骨髓抑制的作用，故主張於治療的第3周開始應用，效果較好。

B、高危ALL：儘可能採用強烈化療，否則即使達到CR，骨髓、中樞神經系統和睾丸白血病的複發率仍很高。因此必須採用4～6種大劑量的化療藥物，如大劑量CTX，Ara-C，DNR、MTX，VM26或VP16、IDR等。常用的方案有：

① COAP：CTX400mg/m2於治療第1、15天靜注；VCR1．5～2mg/m2，每周一次，Ara-c100mg/m2，每12小時一次，肌注或靜注，連用5～7天第1，3周用；Pred60mg/（m2·d），口服，連用4周。

② CODLP：CTX800～1000mg/m2，於治療第一天靜注；DNR每次30～40mg/m2，於第2，3天靜注各一次；VCR，Pred用

法同上；第3周加用L-ASP，連用10天，10，000U/（m2·d）。

用以上方案，一般於第二周末（一個療程）即可達到CR。如獲得部分緩 解，可用原方案再進行一個療程。若治療五天血象無明顯好轉，或4周后骨髓未達到CR，則應改換其他方案，如VM26+Ara-c或IDR+Ara-c等。

（2）鞏固治療經誘導緩解達到CR后，用原誘導方案繼續治療2個療程。應用CODP或PODP等強烈方案者，可給予L-ASP10，000U/（m2·d），靜注或肌注，連用10天。或更換其他方案交替使用。

（3）庇護所預防由於血腦屏障的存在，一般劑量的化療藥物很難通過腦膜，達不到有效的藥物濃度，因而不能有效殺滅中樞神經系統內的白血病細胞，故容易發生中樞神經系統白血病（CNSL）。同樣，由於血睾屏障的存在，加之睾丸組織的溫度低，代謝緩慢，睾丸內的白血病細胞容易形成耐葯，導致睾丸白血病。隨著白血病生存期的延長，CNSL和睾丸白血病的發病數逐漸增高。若不進行庇護所預防，約50%的ALL患兒在CR三年內可發生CNSL；約10%～15%的男孩發生睾丸白血病，成為白血病複發的重要原因，因此庇護所的預防是白血病治療的重要環節。

中樞神經系統白血病的預防：初診時白細胞>25×109/L，血小板低者，B-ALL及T-ALL容易發生CNSL。高危組的發生率明顯高於標危組，且發生時間早。採用強烈化療者，採用大劑量MTX，Ara-C及L-ASP者CNSL發生率較低。

由於部分病例初診時已出現中樞神經系統的侵犯，因此CNSL的預防應從治療開始時即進行。常用的預防方法有：

① 單純藥物鞘註：一般採用MTX、AraC、DXM三聯鞘注，按兒童腦室容量 計算給葯。於治療第一天鞘注一次。待CR后每周鞘注一次，連續四次，以後每8周一次，直至停葯。

② 顱腦放療加鞘註：即CR後用直線加速器或60Co照射，每周5次，連續3周，標危及高危病人總量分別為1800cGy及2000cGy。鞘注於第一天注射一次。放療期間每周一次，共4次。放療后每3個月一次。緩解2年後改為每4個月一次。劑量同前。

③ 大劑量MTX、放療及鞘注並用大劑量MTX靜注既能預防CNSL，又能預防睾丸白血病，是應用最廣泛的方法。中劑量MTX（每次500～1000mg/m2）效果不佳，一般不採用。在鞏固治療完成後應用大劑量MTX每次3g/m2，靜注，共三個療程，間隔10～14天。1/10量靜脈推注，其餘9/10量在6小時內均勻靜脈滴注。為預防大劑量MTX的毒性反應，應給予水化、鹼化。入量3000ml/（m2·d），其中包括5%碳酸氫鈉80～100ml/（m2·d）。一般在注射前3小時先輸入含碳酸氫鈉的液體，鹼化尿液，使尿pH>7.0，比重<1.010。用藥開始36小時后開始四氫葉酸鈣解救，每次15mg/m2，第1次肌注，以後每6小時給葯一次，即42、48、54、60、66小時各給葯一次，靜脈、肌注或口服。於靜注MTX2小時后鞘注一次，此後每8周鞘注一次，直至大劑量MTX后6個月進行顱腦放療。應用大劑量MTX同時用VP方案。

由於顱腦放療影響兒童的神經系統發育、智力、生長及性腺發育。因此對於標危病人多數人不再主張用此方法作為預防CNSL的手段。睾丸白血病的預防睾丸白血病多發生於高危病人。作為預 防措施必須在緩解后應用大劑量MTX，用法如前述。

（4）維持治療與加強治療經誘導緩解后，體內約有108～1010的微量殘留白血病細胞。如此時停葯，則很快複發，故需要繼續維持治療，最大程度殺滅並最終清除MRLC。為防止產生耐藥性，需採用幾種藥物交替輪換使用。但由於維持治療需要較長時間，強烈的化療會導致嚴重骨髓抑制、免疫功能低下和臟器損害（如肝功能損害），因此不應使用蓄積毒性較大的藥物。為了加強對MRLC的殺死，需要間歇重複原誘導方案，即“再誘導”或“小加強”，並定期給予衝擊性治療，即“強化”治療。

維持治療的方案有多種，最簡單而有效的方法是6MP十MTX，MTX每周20mg/m2，靜脈或口服；MP50～75mg/（m2.d），口服，連用2周，再用原誘導方案或COAP強化一周。每月用藥3周，休息一周。

加強治療的方法差異較大，多用Ara-C+VM26，即VM26每次150mg/m2，Ara-C每次300mg/m2，共用2次，間隔2天。加強治療的間隔時間一般在1年內每3個月1次，以後逐漸延長。由於L-ASP對於清除MDR效果較好，故在維持階段可定期使用。

維持治療應持續多長時間，尚無統一標準，主要根據化療方案的設計而定。一般為2年半～3年半。高危病人持續時間可適當延長。有報告3年停葯與3年以上停葯的複發率幾無差異。

骨髓複發的預后與複發的時間有關。持續完全緩解（Continuedcompleteremission，CCR）3年以上者；尤其停葯后複發者預后較好，約80%以上的病人可以獲得第二次緩解，約40%的病人可以長期存活。若在治療18個月以內複發，則預后不良。由於對多種藥物已經產生耐葯（multipledrugresistance，MDR），獲得第二次緩解的機會較少。即使獲得緩解，大部分病人很快複發。

骨髓複發必須採用更為強烈的再誘導方案，應用二線化療藥物。如美國CCSG協作組對第一次複發的病人應用VDLP方案，其中DNR每周25mg/m2，共用4次；L-ASP10000u/m2，每周3次，共12次，可使82%的病人獲得第二次緩解。VM26與Ara-C並用亦可使再次緩解率達到87%。由於骨髓複發后，再次進行化療獲得長期緩解的機會較少，故有條件的應做骨髓移植。

半數以上的CNSL病人無明顯癥狀，故多被忽視，常在常規鞘注預防CNSL時方被發現。癥狀多為頭痛、嘔吐、乏力，亦可出現面癱、視力減退、腦膜刺激征，嚴重的可發生偏癱、失語、抽搐和昏迷。

一般來說，CNSL發生在緩解一年以內者，其長期生存率明顯低於晚期複發者。由於庇護預防的改進，CNSL的發生率已明顯減低。

CNSL的診斷標準為：

① 有中樞神經系統癥狀和體征（尤其是顱內壓增高的癥狀和體征）。

②腦脊液的改變：壓力增高，>0.02kPa（200mmH2O），或>60滴/分；白細胞數>0.01×109/L；塗片見到白血病細胞；蛋白>450mg/L，或潘氏試驗陽性。 ③ 排除其他原因所致中樞神經系統或腦脊液的相似改變。

CNSL的治療方法尚不統一，一般的方法包括：

① 聯合鞘註：即MTX、Ara-C、DXM三聯鞘注，劑量同預防。第一周每2天鞘注1次，第二周每周2次，直至CSF正常兩次后，改為每1、2、3、6周各1次，此後每6～8周1次，直至停止化療。或開始每2天鞘注一次，直至CSF正常后改為每4～6周1次。

②放療：對反覆發生CNSL者，經鞘注CSF正常後進行顱腦放療18～26Gy，3周內完成，第4周開始脊髓放療10～18Gy。

③ 腦室內化療：利用Ommaya貯存器植入顱內，直接將藥物注入側腦室，使藥物均勻分佈於整個蛛網膜下腔，並可減少反覆腰椎穿刺。但有一定危險性，導管位置不易固定，有合併感染的危險等。

③ 單純睾丸複發睾丸複發多在緩解2年以後，停葯后複發者比較多見。因此不能放 松對睾丸的檢查。臨床多無自覺癥狀，僅出現硬腫。開始多為一側腫大，若不進行治療，對側也可波及。睾丸白血病的治療主要為睾丸放療。一側睾丸複發時，應進行對側睾丸活檢。若僅為一側發生浸潤，則對患側進行放療。由於睾丸活檢往往不能反映整個睾丸的情況，因此主張對兩側睾丸同時放療，總量20～24Gy。若發現臨近部位及附近的淋巴結有白血病細胞浸潤，則放療亦應包括這些部位。

凡CNSL或睾丸白血病複發者，無論有無骨髓複發皆應進行全身再次誘導緩解治療，否則容易導致骨髓複發。