恩度

主要成份：重組人血管內皮抑制素

來源：大腸桿菌工程菌發酵產品

輔料：醋酸鈉，冰醋酸，甘露醇

本品為無色澄明液體，PH 5.5±0.5。

本品聯合NP化療方案用於治療初治或復治的Ⅲ/Ⅳ期非小細胞肺癌患者。

此適應症的依據來源於一項已完成的Ⅲ期多中心臨床試驗(詳見【臨床試驗】項)。

15mg/2.4×10U/3ml/支

本品為靜脈給葯，臨用時將本品加入500 ml生理鹽水中，勻速靜脈點滴，滴注時間3～4小時。

與NP化療方案聯合給葯時，本品在治療周期的第1～14日，每天給葯一次，每次7.5mg/m(1.2×10U/m)，連續給葯14天，休息一周，再繼續下一周期治療。通常可進行2～4個周期的治療。臨床推薦醫師在患者能耐受的情況下可適當延長本品的使用時間。

在Ⅰ～Ⅲ期臨床研究中，共有470例晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者使用了本品，常見的藥物不良反應(>1/100，<1/10)主要有心臟不良反應，少見的藥物不良反應(>1/1000，<1/100)主要有消化系統反應、皮膚及附件的過敏反應。

1.心臟反應：用藥初期少數患者可出現輕度疲乏、胸悶、心慌，絕大多數不良反應經對症處理后可以好轉，不影響繼續用藥，極個別病例上述癥狀持續存在而停止用藥。發生心臟不良反應的患者共有30例(6.38%)，主要表現為用藥后第2～7天內發生心肌缺血，心臟不良反應均為Ⅰ、Ⅱ度或輕、中度不良反應，未危及患者生命，其中6.4 ‰的患者癥狀較為明顯，但均為可逆性，且多數不影響本品的繼續使用，不需要對症治療即可緩解。因心臟反應而停止治療的患者僅佔2.1 ‰。常見的心臟不良反應癥狀有竇性心動過速、輕度ST-T改變、房室傳導阻滯、房性早搏、偶發室性早搏等，常見於有冠心病、高血壓病史患者。為確保患者安全，建議在臨床應用過程中定期檢測心電圖，對有心臟不良反應的患者使用心電監護，對有嚴重心臟病史疾病未控者應在醫囑指導下使用。

2.消化系統反應：偶見腹瀉，肝功能異常，主要包括無癥狀性輕或中度轉氨酶升高，黃疸，主要為輕度及中度，罕見重度。此不良反應均為可逆，輕度患者無需對症處理，中、重度經減緩滴注速度或暫停藥物使用后適當對症處理可緩解，僅有少數病例需對症治療，但通常不影響藥物的繼續使用。

3.皮膚及附件：過敏反應表現為全身斑丘疹，伴瘙癢。此不良反應為可逆，暫停使用藥物后可緩解。發熱，乏力，多為輕中度。

在此項多中心的臨床研究中，接受本品治療的470例患者中，未觀察到與藥物不良反應相關的死亡病例。

心、腎功能不全者慎用。

1.過敏體質或對蛋白類生物製品有過敏史者慎用；

2.有嚴重心臟病或病史者，包括：有記錄的充血性心力衰竭病史、高危性不能控制的心率失常、需藥物治療的心絞痛、臨床明確診斷心瓣膜疾病、心電圖嚴重心肌梗塞病史以及頑固性高血壓者慎用。本品臨床使用過程中應定期進行心電檢測，出現心臟不良反應者應進行心電監護；

3.本品為無色澄明液體，如遇有渾濁、沉澱等異常現象，則不得使用。包裝瓶有損壞、過期失效不能使用。

4.貯運時冷藏溫度如間斷（不超過20℃），時間不可超過7日，應避免凍結、光照和受熱。

本品尚未在孕婦及哺乳期婦女中使用，也未進行動物生殖毒性研究，需要時應在醫師嚴密觀察下應用。

本品尚無兒童患者用藥研究資料，確實需要用藥時，應在醫生指導下使用。

對有嚴重心臟病史的老年腫瘤患者，應在醫師嚴密觀察下應用。

未系統研究過本品與其它藥物的相互作用。在臨床使用時，應注意勿與可能影響本品酸鹼度的其它藥物或溶液混合使用。

本品臨床研究中，單次靜脈滴注給藥量達到30～210 mg/m[(4.8×10～33.6×10U/m)或連續28天靜脈滴注7.5～30 mg/m(1.2×10～4.8×10U/m)時出現的人體反應見【不良反應】項下描述的情況，尚無更大使用劑量的臨床使用數據資料。

多中心臨床研究由中國醫學科學院腫瘤醫院、國家新葯(抗腫瘤)臨床研究中心以孫燕教授為主要研究者的研究小組共同完成。

單葯治療：本品的ⅡA期臨床試驗(單葯)採用單葯、隨機、開放、對照、多中心的研究方法，主要評價本品的治療效果，比較7.5 mg/m(1.2×10U/m)和15 mg/m(2.4×10U/m)的量效關係和安全性的差異，從而確定臨床用藥的最佳有效劑量。受試者均為經病理學和/或細胞學明確診斷為非小細胞肺癌(NSCLC)的復治腫瘤患者。試驗分為7.5 mg/m和15 mg/m兩個劑量組，分別靜脈滴注3～12小時，每日一次，連續給葯28天，給葯結束后評價療效。療效評價依據WHO的實體瘤評價標準，有8家醫院參加了試驗，共觀察NSCLC的患者68例，其中60例患者完成了療效評估，結果見表1。

表1 本品單葯治療效果

試驗結果表明7.5 mg/m(1.2×10U/m)劑量組和15 mg/m(2.4×10U/m)劑量組在療效和安全性方面無明顯差異，故推薦7.5 mg/m作為臨床常規使用劑量。註：有效率（CR+PR/總例數×100%）、臨床受益率（CR+PR+MR+SD/總例數×100%）

聯合治療：在493例晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者中進行了本品聯合NP方案的隨機、雙盲對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗。給藥方案如下：試驗組NVB 25 mg/m，第1、5天；DDP 30 mg/m，第2、3、4天；本品7.5 mg/m(1.2×10U/m) ，第1～14天連續給葯；對照組： NVB 25 mg/m，第1、5天；DDP 30 mg/m，第2、3、4天；生理鹽水(NS)，第1～14天。研究的終點指標為臨床有效率(CR+PR/總例數×100%)、臨床受益率(CR+PR+MR+SD/總例數×100%)、腫瘤進展時間(TTP)、中位生存時間、1年生存率、生活質量(QOL)以及安全性。其中486例可評價療效，試驗組∶對照組=322∶164例，初治∶復治=347∶139例。結果見表2。

表2 本品聯合化療治療效果

1.藥理作用：

重組人血管內皮抑制素為血管抑制類新生物製品，其作用機理是通過抑制形成血管的內皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，從而阻斷了腫瘤的營養供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉移目的。

體外實驗結果顯示，本品對人微血管內皮細胞株HHEC的遷移、Tube 形成有抑制作用，並能明顯抑制雞胚尿囊膜血管生成，提示本品具有一定的體外抗血管生成作用。此外，本品對人肺腺癌細胞SPC-A4有一定的生長抑制作用。

體內實驗結果顯示，本品對鼠腫瘤模型(S180肉瘤、H22肝癌)，人異種移植腫瘤(SPC-A4肺腺癌、SGC7901胃癌、Hela宮頸癌、SMMC-7721 和Bel7402肝癌)有抑瘤作用。

2.毒理作用：

安全藥理學：靜脈注射本品高、中、低劑量組1.5、3、6 mg/kg(2.4×10、4.8×10、9.6×10U/kg)，麻醉犬的血壓、呼吸及心電圖各項指標在給葯前、后無明顯改變，對小鼠自主活動次數未受影響。

動物溶血性、刺激性和過敏反應：本品0.08 mg/ml在觀察時間內無溶血及紅細胞凝集現象；豚鼠間日腹腔注射本品0.5 ml/只(0.036mg/ml)，連續3次，第一次給葯后14天及21天靜脈注射本品1 ml/只(0.036mg/ml)，均未發生過敏反應；家兔靜脈刺激性試驗未見明顯的血管擴張、紅腫等刺激反應，未見管壁增厚等形態學改變。

急性毒性：本品小鼠靜脈或腹腔給葯的LD大於450.5 mg(7.2×10U)/kg)。

長期毒性：大鼠的長期毒性試驗顯示，連續腹腔注射3、6、12 mg/kg/day(4.8×10、9.6×10、19. 2 ×10U/kg/day)三個劑量組共45天，給葯結束后及停葯21天，各組動物的臟器如心、肝、脾、肺、腦、胃、小腸、子宮、睾丸等臟器與對照組比較均未見明顯病理形態學改變。

Beagle犬的長期毒性試驗表明，連續靜脈注射2、10、25 mg/kg/day(3.2×10、16.0×10、40.0×10U/kg/day)三個劑量組共13周，對Beagle犬無明顯毒性靶器官，不良反應為血液網織紅細胞增高，但停葯后可逆，並無延遲性毒性反應。

獼猴的長期毒性試驗表明，連續靜脈注射3 mg(4.8×10U/kg/day (50.4 mg/m)，10 mg(1.6×10U )/kg/day (167.9 mg/m)，30 mg(4.8×10U )/kg/day (503.7 mg/m)三個劑量組共9個月，各組獼猴體征、外觀行為、活動等均未見明顯異常反應。體重與進食量、血液學、血液生化學、心電圖和尿液檢查結果均在正常值範圍內波動，提示對肝、腎功能無明顯損傷。此外，蛋白質、脂肪、糖代謝基本正常。病理組織學結果顯示，連續9個月靜脈給葯，32隻獼猴臟器係數各組無明顯差異，未見與藥物劑量相關的異常變化，提示本品在小於30 mg(4.8x10U )/kg/day (503.7 mg/m)的劑量範圍內連續靜脈注射給葯9個月，未見明顯毒性反應，為安全劑量。

健康志願者單次30 min內靜脈滴注本品30mg(4.8×10U )和60 mg(9.6×10U )/m，及120 min內靜脈滴注120mg(19.2×10U )和210 mg(33.6×10U )/m(滴注速率分別為1、2及1和1.75 mg/m/min)，其末端消除半衰期(t)為10小時左右，全身清除率(CLs)為2.8 L/h/m左右。本品在30～120mg/ m(4.8×10～19.2×10U/ m)劑量範圍於正常人體內呈近似線性葯代動力學，可以用線性模型預測不同劑量、滴注速率和時間的血葯濃度。滴注速率、時間和總劑量均可影響AUC和峰濃度水平。

腫瘤患者每日2小時內靜脈滴注本品，連續28天，個體間葯時曲線差異性很大。谷濃度隨給葯次數增加有持續增高的趨勢，總劑量和滴注次數可影響峰濃度和谷濃度水平。

正常小鼠靜脈給葯后泌尿排泄系統的濃度最高，腎、尿、肺和肝高於血漿，其它組織均低於血漿，肌肉、脂肪和腦濃度最低。荷瘤小鼠靜脈注射本品后全身分佈與正常小鼠相近，腫瘤組織中分佈不高，與肌肉和脂肪組織濃度相近。

【抗體產生】

用酶聯免疫吸附試驗間接ELISA法檢測獼猴連續9個月靜脈注射重組人血管內皮抑制素血清中抗體IgG。給葯后產生的抗體與劑量、時間有關，劑量越高產生抗體的獼猴數量越多，且產生抗體的滴度也越高。抗體在給葯1個月後就能檢測到抗體、抗體滴度隨時間發生變化，一般給葯前3個月抗體滴度較穩定，而5、7、9、10個月抗體滴度下降，甚至抗體消失。通過採用細胞測活方法分析血清中本品的活性，結果活性沒有變化，表明產生的抗體為非中和抗體。

人的抗體測定方法同上，檢測患者血清中抗本品的IgA、IgG、IgM、IgE及抗His-tag抗體。在接受檢測的31例受試患者中，治療組20例，對照組11例，結果治療組2例出現顯示抗本品抗體IgA陽性，產生時間分別是第32 天、24月，1例出現抗His-tag抗體IgA陽性，對照組2例顯示IgG陽性，滴度均為1∶10，其餘患者治療后均檢測不出抗體反應。低滴度(1∶10)的抗血清抗體試驗未見中和本品生物活性的作用。

於2～8℃避光保存和運輸。

3.0 ml預灌封注射器，PVC吸塑泡罩密封包裝，每盒1支，14支/中盒，8中盒/箱。

暫定18個月

國家食品藥品監督管理局標準WS-(S-029)-2009Z

國葯准字S20050088

企業名稱：山東先聲麥得津生物製藥有限公司 (Shandong Simcere-Medgenn Bio-Pharmaceutical Co., Ltd.)

生產地址：山東省煙台經濟技術開發區黑龍江路1號

2006年8月18日

2011年3月4日