艾司佐匹克隆

本品為環毗咯的吡咯吡嗪衍生物。化學名稱為（+）- (5S)-6-(氯吡啶2-甲醯基)-7-氧-6,7-二氫-5氫-吡咯[3，4-b] 吡嗪-5-甲醯基4-甲基哌嗪-1-羧酸鹽。英文化學名[（5S)-6-（5-chloropyridin -2-yl）-7-oxo-6，7-dihydro-5H-pyrrolo（3，4-b） pyrazin-5-y14-methylpiperazine-l-carboxylate]。

艾司佐匹克隆相對分子質量為388.81，化學結構式見圖 1，分子式為C17H17CIN6O3。

圖1 艾司佐匹克隆結構式

本品為白色或微白色結晶，微溶於水、乙醇和磷酸鹽緩衝液（pH3.2）。

1995年美國睡眠障礙研究中心報告，失眠症在人群中的發病率佔35%以上。其中短期失眠症患者約佔20%～40%，慢性失眠症患者佔10%～ 15%。慢性失眠症患者的主要表現為入睡困難和睡眠維持困難，尤其是睡眠維持困難，隨著年齡的增加，發病率明顯升高。失眠造成患者白天疲倦、情緒低落、記憶和注意減退，明顯影響患者的社會和職業功能。據估計，在美國失眠的直接花費每年高達139億美元，給社會帶來沉重負擔。1959年開發出了第一個苯二氮卓類葯甲氨二氮卓，此後，苯二氮卓類葯逐漸取代巴比妥類藥物，成為治療失眠症的主要藥物。苯二氮卓類藥物通過作用於苯二氮卓類受體-GABAA受體-Cl-通道複合物（BZ-GABAA- Cl-）上的BZ受體，引起GABAA受體構型改變，增強了GABA和GABA、受體的親和力，從而增加氯離子通道開放的頻率和數量，降低神經元的興奮性，發揮苯二氮卓類葯的各種作用。BZ受體分為2 個中樞型受體（52-1和fl-2）和1個外周型受體（PBR，Ω-3）。Ω-1受體含有1個位於中樞神經系統的αl亞單位，目前被認為介導了苯二氮卓類藥物的鎮靜、抗焦慮和抗驚厥作用。Ω-2受體是一組異質性受體，包含α2，α3和α5亞單位，位於皮層、海馬、紋狀體、脊髓和錐體神經元，介導了苯二氮卓類葯的肌肉鬆弛、中樞抑制、精神運動性損害以及部分抗驚厥作用。而外周型受體Ω-3是一個在結構和功能上均不同於前2個受體的蛋白，相對分子質量 18000，位於中樞的膠質細胞和外周細胞線粒體膜上，可能與苯二氮卓類葯的耐受和戒斷反應有關。位於線粒體膜上的Ω-3連接著線粒體膜通透性轉運通道（mitochondrial permeability transition pore，MPTP），MPTP含有1個非特異性離子通道，凋亡前體蛋白通過該通道被釋放到細胞漿中，因此 Ω-3在保護神經元免於氧化損傷機制中發揮著重要作用，與多種疾病如帕金森病、阿爾茨海默病和精神分裂症陰性癥狀有很大關係。但是在苯二氮卓類藥物的使用過程中，逐漸發現該類藥物的使用限制，如用藥后白天出現宿醉現象、記憶損害、對認知和精神運動功能的損害，大劑量使用可能出現戒斷癥狀和反跳性失眠，長期使用出現藥物耐受的風險等。之後開發了非苯二氮卓類葯鎮靜催眠葯，如咪唑吡啶類藥物（唑吡坦和扎蘭普隆）和環吡啶酮類藥物（佐匹克隆）。咪唑吡啶類藥物選擇性作用於大腦中Ω-1受體的α1亞基，具有明顯的鎮靜作用，無肌肉鬆弛、精神運動性損害、耐受和藥物耐受發生，在臨床實踐中已經得到證實，有與苯二氮卓類葯相似鎮靜催眠效果及較少的不良反應和藥物依賴風險。

本品為環吡咯酮類第三代催眠葯佐匹克隆的異構體，主要作用於抑制性神經遞質γ-氨基丁酸（GA- BA）的GABAA受體。GABAA受體分佈於整個神經系統，由GABA識別位點、地西泮（安定）識別位點和Cl通道3部分組成。GABAA受體具有a1～6, b1～4, g1～4,g21,g2s,g3,d,e等亞單元，每個 GABAA受體由4種共5個亞單元組成。有數據表明：含有al亞單元的GABAA受體呈現抗焦慮、催眠、抗痙攣作用，含有a2,3 ,5亞單元的GABAA受體呈現鎮靜效果。體外研究表明，消旋佐匹克隆的 (S）一異構體作用於a1和a3亞單元，可能通過促進 GABA與GABAA受體的結合而使Cl通道開放的頻率增加及更多的Cl內流，使神經細胞超極化，從而抑制突觸后電位，減少中樞某些重要神經元放電，引起中樞抑制。而（R）-異構體無催眠作用。受體親和力研究表明，對GABAA受體親和力（S）-佐匹克隆比（R）-佐匹克隆大1000倍。

本品口服吸收迅速，達峰濃度時間（tmax）約1h，消除半衰期約6h，蛋白結合率較低（52%～59%），在體內代謝廣泛，主要代謝產物為(S)-佐匹克隆-N-氧化物和（S)-N-去甲基佐匹克隆，後者與GABA受體的結合力比艾司佐匹克隆弱，前者與GABA受體無結合力。研究表明，CYP3A4和 CYP2E1酶參與本品的代謝。約10%的艾司佐匹克隆以原形從尿中排泄。食物不影響本品的吸收。

在由Zammit等進行的一項隨機、雙盲、多中心對照研究中，308例成人失眠患者接受安慰劑或艾司佐匹克隆治療（2或3 mg）連續44個夜晚，以多導睡眠記錄儀（PSG）（第1，巧和29夜）和患者的主觀陳述（第1，15，29和43或44夜）來評價，次日的殘留作用用數字元號替換測驗（DSST）來評價。結果表明，艾司佐匹克隆3 mg與安尉劑比較，其入睡時間明顯減少（P<0.001），總的睡眠時間延長（屍<0.001），睡眠質量明顯改善（P<0.01），睡眠質量和深度增加（P<0.05）。艾司佐匹克隆2 mg與安尉劑比較其人睡時間也明顯減少（P< 0.001），總的睡眠時間延長（P<0.01），睡眠質量和深度增加（P<0.05），但睡眠持續沒有明顯改善。艾司佐匹克隆在治療中斷後沒有反跳性失眠。DSST分值表明患者的精神運動行為與基線相比沒有減少，與安慰劑沒有差異。

在Rosenbe唱等進行的隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，436例健康、正常睡眠者使用短暫失眠模型，接受1，2，3， 3.5 mg或安慰劑治療，受試者用PSG, DSST以及患者的主觀陳述來評價。結果表明，本品與安慰劑比較，患者的覺醒時間（所有劑量，P<0.05）、覺醒次數(3和3.5 mg,P<0.005）、睡眠效率（所有劑量，P≤0.02）均有明顯改善。

KTy5tal等進行的一項隨機、雙盲、多中心對照研究中，入組的患者（21～69歲）符合DSM-W失眠診斷標準，用本品（n=593)或安慰劑（n=195)治療6個月，每周應用互動式語音應答系統（IVRS）來評價，終點包括睡眠潛伏期、總睡眠時間、蘇醒次數、睡眠啟動后覺醒時間、睡眠質量等，結果表明，本品在睡眠潛伏期、睡眠啟動后覺醒時間、覺醒次數、每周夜間覺醒次數、總睡眠時間、睡眠質量方面與安慰劑相比有明顯和持續的改善（P≤0.03）。白晝功能量表也明顯優於安慰劑組（P≤0.02）。

艾司佐匹克隆可用於入睡困難，夜間維持睡眠困難、早醒等不同類型的睡眠障礙。

艾司佐匹克隆應個體化給葯。對於大多數成年患者的起始劑量為睡前給予2～3 mg,對於老年患者建議起始劑量為1～2 mg。有嚴重肝功能損害者的起始劑量為1 mg,對於與CYP3A4抑製劑合用者，起始劑量不應該超過1 mg.老年患者服用本品的起始劑量不應超過2 mg。肝功能異常者應慎用本品。嚴重肝功能異常者服用本品不應超過2 mg。腎功能異常者無需調節劑量。

艾司佐匹克隆有較好的耐受性，常見的不良反應是味覺異常、頭暈、胸痛、偏頭痛。本品不產生依賴性，很少引起記憶損害。

本品與帕羅西汀、地高辛和華法林之間無相互作用。本品與奧氮平合用時不改變相互之間的葯動學。勞拉西洋合用時兩者的ρmax可減少22%。本品當本品與CYP3A4抑製劑酮康唑合用時，可增加本品的ρmax2.2倍。本品不改變由 CYP450酶系統代謝的藥物的清除率。

片劑：1 mg；2 mg；3 mg。