基因與發育

哈佛醫學院的研究人員成功在酵母細胞中合成了一種以DNA為基礎的記憶環。這一成果標誌著人們向著合成生物學領域又前進了重要一步。

在利用隨機的DNA小片斷構建出基因后，Pamela　Silver教授的實驗室的研究人員不但重構了基因的動態過程，而且還創造出了一種能夠預測記憶如何接收的數學模型。這項研究的結果發表在9月15日的《基因與發育》（Gene　and　Development）雜誌上。

合成生物學是一個令人無法置信的、激動人心的領域。與其他新生領域一樣，合成生物學到底是怎樣還存在一些不確定方面。

最近，科學家首次發現了確鑿的證據，證明內涵體信號系統不僅僅存在於動物細胞內，植物同樣具有類似的調節機制。相關論文發表於近期的《基因與發育》（Genes and Development）上。

內涵體（endosome）是細胞內的一個泡狀細胞器，它的釋放與細胞的內吞作用（endocytosis）緊密相關。科學家長期以來認為，內吞作用是由單純的信號失活和受體減量調節（down regulation）機制引起的，直到20世紀90年代，研究人員才在動物實驗中證實，一些配體結合受體（ligand-bound receptors）需要內化進入內涵體，才能進行信號表達。

近些年來，通過對去除細胞壁的原生質（protoplast）進行研究，科學家意識到，植物體內很可能也存在著內涵體信號系統（endosome-mediated signaling）。不過，受原生質本身的限制，研究人員無法激活或滅活相關受體，也無法證實這一結論。

在最新的研究中，美國薩克生物研究所（The Salk Institute in La Jolla）的Niko Geldner和同事在論文高級作者Joanne Chory的指導下，研究了一種促進擬南芥根部細胞分裂的類固醇受體——激酶BRI1。他們跟蹤研究了該受體在細胞質中不同位置的分佈和被激活情況，結果發現，這些受體不僅會出現在質膜（plasma membrane）中，而且同樣會存在於內涵體中，不論激活與否。此外，研究人員發現，當增加內涵體中的受體時，相關的路徑會被打開，基因響應也有所增強，這表明內涵體中的受體被激活，並出現某種信號機制。

科學家一般認為，植物和動物從10億多年前開始分道揚鑣，並逐漸進化出截然不同的受體庫。不過，事實可能並非如此。德國海德堡大學（University of Heidelberg）的David Robinson表示，“該論文最出色的地方就在於，它表明植物和動物的受體內化機制具有一定的相似性。”

Geldner也說，“這一事實意味著，要麼內涵體信號系統的出現比我們認為的要早得多，要麼是植物獨立進化出了與動物類似的方式，而我傾向於後者。”

來自加州大學河畔分校植物細胞生物學中心及綜合基因組生物學院、植物病理學系和植物科學系的研究人員在模式植物擬南芥中發現了一組新的小RNAs分子：long short interfering RNAs（lsiRNAs），這說明小RNA家族和小RNA介導的基因調控遠比之前預想的複雜。這是繼去年這一研究小組發現的一個由細菌病原體誘導產生的內源性siRNA成果之後的又一重要研究發現。這一研究成果公布在《基因與發育》（Gene and Development）在線版上。

領導這一研究的是華人女研究員金海玲（Hailing Jin），她畢業於武漢大學，1996年進入中科院上海植物生理學與生態學攻讀博士學位，之後在加州大學伯克利分校以及英國John Innes中心（John Innes Center）進行博士后研究，在去年的PNAS雜誌上，她和她的同事發現了一個由細菌病原體誘導產生的內源性siRNA：nat-siRNAATGB2，這是RNA干擾基礎性研究的一大進展，為真核生物siRNA（RNA干擾）研究提供了重要的信息，也是研究真核生物抵禦外來病毒侵犯的防禦機制的重要研究進展。

RNA沉默存在兩種既有聯繫又有區別的途徑:：siRNA(small interference RNA)途徑和miRNA(microRNA)途徑。siRNA途徑是由dsRNA(double-stranded RNA)引發的，sRNA被一種RNaseⅢ家族的內切核酸酶(RNA- induced silencing complex，Dicer)切割成21－26 nt長的siRNA，通過siRNA指導形成RISC蛋白複合物(RNA-induced silencing complex)降解與siRNA序列互補的mRNA而引發RNA沉默。而miRNA途徑中miRNA是含量豐富的不編碼小RNA(21－24個核苷酸)，由Dicer酶切割內源性表達的短髮夾結構RNA(hairpin RNA，hpRNA)形成。miRNA同樣可以與蛋白因子形成RISC蛋白複合物，可以結合併切割特異的mRNA而引發RNA沉默。儘管引發沉默的來源不同，但siRNA 和miRNA 都參與構成結構相似的RISC，在作用方式上二者有很大的相似性。

而在這篇文章中，研究人員發現了一種新的小RNAs，這種長為30-40nt的小RNAs被命名為“長小片段干擾RNA”（long short interfering RNAs，lsiRNAs），能在細菌感染或者特殊的生長條件下被誘導產生。

雖然這種小RNAs與其它一些在植物中被發現的小RNAs存在相同的特徵，但是研究人員發現lsiRNAs有十分重要的不同之處：除了相對大一些的尺寸，lsiRNAs也有獨一無二的生物合成過程，以及靶標降解途徑。比如其中一種lsiRNAs——AtlsiRNA-1是由攜帶了avrRpt2效應器的植物病原細菌Pseudomonas syringae誘導，在SRRLK/AtRAP NAT pair途徑中產生的。

Jin認為，“這一研究發現說明小RNA家族和小RNA介導的基因調控遠比之前預想的複雜，這些新的lsiRNAs也許在宿主免疫方面扮演著重要的角色。”

《基因與發育》11月15日刊載的紐約大學醫學院羅伯特•施奈特博士的研究報告指出，AUF1基因與敗血症性休克易感有關。

敗血症性休克經常伴隨著細菌感染，表現為免疫系統難以控制地釋放促炎細胞因子，這種難以控制的炎症反應可導致低血壓，最終引起器官衰竭，患者死亡率高達25％～50％，是美國住院患者死亡的主要原因。

施奈特博士和他同事的研究證明，由AUF1基因編碼的蛋白影響了促炎細胞因子RNA前體的穩定性。為了更好了解AUF1在敗血症性休克中的作用，科學家設計了一種缺乏AUF1基因的轉基因小鼠品系，並給這些小鼠注射了細菌內毒素。研究者觀察到，由於AUF1缺乏小鼠對內毒素引起的敗血症性休克更敏感，表現為促發炎反應加劇和高死亡率。他們發現，正常情況下AUF1通過限制兩種特殊細胞因子α-TNF（α-腫瘤壞死因子）和ß-IL-1（ß白介素-1）的表達來減弱免疫反應。實際上，AUF1缺乏小鼠的抗生素治療能抑制α-TNF和ß-IL-1，有效治療內毒素引起的休克。

對AUF1是如何調節α-TNF和ß-IL-1做出準確答覆還需進一步研究，但是施奈特博士確信，AUF1是敗血症性休克的關鍵因素，對它的識別為開發藥物降低這一威脅生命的疾病之死亡率提供了新的重要靶點。

據《基因與發育》雜誌的一篇文章報道，紐約MemorialSloanKettering癌症中心的KaterinaPoliti、HaroldVarmus博士和他們的同事開發了一個肺腺癌的動物模型，可以對測試人類肺癌的治療效果有巨大的作用。

Politi博士解釋說：“我們希望使用這些模型去理解表皮生長因子受體基因的變異導致肺部腫瘤的途徑。除此以外，這個模型還可以允許我們去評價新葯和聯合藥物的療效，從而去研究抗酪氨酸激酶受體抑制子的分子機制。”那些表皮生長因子受體變異的肺癌病人一般會對抑製表皮生長因子受體的藥物(例如易瑞沙和埃羅替尼)有著較好的反應。

Politi博士和他的同事們在老鼠體內改造了一種表皮生長因子受體，它可以在肺細胞內任意開關。這些誘導的表皮生長因子受體變異的老鼠可以使得研究人員評價表皮生長因子受體變異對肺癌的形成、惡化所起的作用，以及對化療的反應。

研究人員發現表皮生長因子受體的變異可以使得肺部腫瘤發生。既可以關閉變異的表皮生長因子受體基因，也可以通過藥物有效的抑制腫瘤的形成。