第一信使

凡由細胞分泌的調節靶細胞生命活動的化學物質統稱為第一信使，又稱作細胞間信息物質。已知的第一信使的化學本質為蛋白質和多肽類（如生長因子、細胞因子、胰島素等），氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等），類固醇激素（如糖皮質激素、性激素等），脂肪酸衍生物（如前列腺素）和氣體（如NO、CO）等。

單細胞生物直接對外界環境的變化作出反應，高等生物大多數細胞不與外界直接接觸，而細胞間的聯繫和通訊又必不可少，這就需要在眾多的細胞之間建立有效的信息聯絡，通過細胞間和細胞內的信息物質來彼此協調，相互配合，維持機體的恆穩狀態，以適應各種生命活動和生長繁殖的需求。細胞信號轉導（cellular signal transduction）就是指信號分子通過與存在於靶細胞膜上或細胞內的受體特異性地識別並結合，激活特定的信號放大系統，引起蛋白質分子構象、酶活性、膜通透性以及基因表達等方面的改變，從而產生一系列的生理效應。第一信使及其受體在此過程中發揮首當其衝的重要作用。

激素作為一種信使物質（稱為第一信使），可以通過傳遞信息來影響細胞膜的通透性，也可以激活產生第二信使，或通過影響染色體的基因表達來發揮調節作用。激素的作用十分複雜，某一激素作用於不同組織可有不同作用，同一激素對同一組織在一生的不同階段可呈現不同的作用。此外，某些激素髮揮單一的作用，有些生理作用則是由數種激素共同參與的複雜的相互作用。

第一信使分子的一級結構或空間構象中攜帶著某些信息，當它們與位於細胞膜上或細胞漿內特定的受體結合后，後者可將接受到的信息轉導給細胞漿或細胞核中的功能反應體系，從而啟動細胞產生效應。

細胞外信息物質影響細胞功能的途徑

按第一信使的特點和作用機制

一、激素（hormone）

激素通常是中遠離靶器官的各種特殊內分泌細胞分泌，釋放進入血液，隨著血液運輸到生物體各部位。靶細胞周同的激素濃度十分低，所以細胞的受體必須對激素有很高的親和力，儘管一個靶細胞可以在幾個毫秒內與相對應激素結合，而總的反應時間跨度可以是幾秒到幾小時不等 按激素的化學組成可分為甾體類激素（類固醇激素）和肽激素（含氮激素）兩種。甾類激素包括性激素（如雌二醇、睾酮），調節蛋白質、糖、脂類代謝的糖皮質激素，及調節體內鹽平衡的鹽皮質激素；肽激素包括氨基酸衍生物及胺類（如腎上腺素、甲狀腺素），小肽類（幾種促激素的釋放岡子，即調節肽），蛋白質類（如胰島素等），糖蛋白（如腦垂體促激素等）。不同的肽類激素在分子量及結構上差異極大，可以從幾個氨基酸到數個完整的蛋白質不等。例如，促甲狀腺釋放激素釋放因子只有3個氨基酸殘基組成，而促卵泡激素和促，嚴狀腺激素則是由異二聚蛋白質構成，其中每個蛋白質約含200個氨基酸殘基。

大多數肽類激素是親水性的，它們不能穿過靶細胞質膜的脂質雙分子層，只能通過與相對應的靶細胞表面受體結合，冉經信號轉換機制，在細胞內產生第二信使或激活蛋白激酶、蛋白磷酸酶的活性，引起細胞的應答反應，，甾體類激素和甲狀腺素屬於親脂性的激素，作用的主要方式是穿過細胞與細胞內受體結合成為複合物，隨後進入細胞核通過與DNA順式作用元件結合併激發特異的mRNA的轉錄，發揮其生理功能。

二、生長因子（growth factor）

儘管90多年前就有關於生物組織可以在體外存活的報道，但是直到二十世紀五十年代分離細胞的常規培養才開始建立。一個重要的發現是自然界最好的有絲分裂的刺激物（即誘導有絲分裂或細胞分裂）是存在於自然凝血的動物血清中，沒有這種血清的補充，大多數培養的細胞將無法複製它們自身的DNA，因此也不能增殖。例如，一個中血小板釋放的30kD的多肽—血小板釋放生長因子（PDGF）後來被分離出來，並顯示了具有促使有絲分裂的特性。PDGF是生長因子類信使的一種，南40多個多肽組成，分子量大小介於胰島素（5.7kD）、EGF（6kD）與轉鐵蛋白（78kD）之間，，細胞對生長六子的結合，與對激素的結合類似，具有高度的親和力，細胞通過其表面的生長因子受體與生長因子結合，並且誘導多種生物學效應。除了刺激或抑制生長，生長因子也能啟動細胞凋亡、分化和基因表達。與激素不同，生長因子的生理效應可持續數天甚至更長時間。生長岡子的效應范同與激素也不同，通常隻影響鄰近小范同局部細胞的生長與功能。

三、細胞因子（cytokine）

在生長岡子發現的同時，幾種與免疫細胞相互作用的細胞外信號蛋白質也被發現。由於它們具有激活或調節免疫細胞的增殖特性，故最初被命名為“免疫細胞因子”。並發現它們也可以作用於免疫（或炎症）系統以外的細胞，故其名稱又是被簡化為“細胞因子”。生長因子和細胞銀子的功能是如此多樣，因此很難定義二者之間的明確差別。因此細胞因子包括上面提到的生長因子，以及干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）、數目眾多的白細胞介素（IL）、粒細胞—單核細胞刺激岡子（GM-CSF）等，化學趨化岡子也是細胞因子，通過吸附趨化作用，並進一步激活炎症細胞引起局部的炎症反應。

四、血管活性物質（vasoactive agent）

組織的生理損傷或由感染導致的損傷可以引起炎症應激反應。這是機體的一種防禦機制，在這個過程中，特異的細胞（大部分是白細胞）聚集在炎症部位，以共同的方式移動，隔離或減輕損傷的病因。這個過程很複雜，包括細胞與眾多的細胞外信使之間的系統性相互作用，這些細胞外信使中有誘導炎症反應的細胞因子（前炎症介質），有減輕炎症的細胞因子（抗炎症介質），為使白細胞不斷補充並保持局部液體（稀釋）的聚集量，炎症反應中，血管擴張致使局部通透性升高。使血管擴張的物質包括組胺（由肥大細胞和嗜鹼粒細胞釋放）、5—羥色胺（由血小板釋放）和前炎症介質如緩激肽。

二十碳物質是另一類重要的血管活性物質，由多不飽和脂肪酸——花生四烯酸衍生而成、由於花生四烯酸和它的許多衍生物含有20個碳原子，術語稱二十碳物質。二十碳物質包括前列腺素、血栓素和白三烯，它們作為有力的旁分泌或白分泌物質，在短距離發揮作用，調控細胞的許多生理病理功能、在炎症過程巾，二十碳物質可引起血漿滲出，皮膚髮紅和疼痛。

五、神經遞質和神經肽（neurotransmitter and neuropeptide）

神經遞質也是第一信使的一種，但其存化學突觸處的釋放和結合與內分泌信號迥然不同。在突觸前細胞，含有神經遞質的小泡就在局部釋放少量的神經遞質。單個的神經元只能容納少量的神經遞質，這種構成保證了相對少的小泡通過胞外分泌釋放在突觸間隙的遞質可以快速有效地聚集，經突觸間隙擴散並在突觸后細胞與受體結合。遞質通過突觸前後神經元的短距離過程非常快（約0.1微秒甚至更快），保證了遞質在神經元之間以及神經和肌肉的神經肌肉連接點快速聚集。遞質的種類有膽鹼類的乙醯膽鹼，氨基酸類的γ -氨基丁酸、甘氨酸等，單胺類的去甲腎真：腺素、多巴胺、5-羥色胺。各遞質引起興奮性或抑制性效應南神經遞質受體調節的離子通道特性所決定 神經肽如類啡肽是神經系統內具有活性的、由氨基酸組成的短肽鏈。它們有時在神經細胞之間傳遞信號，有時也作為內分泌激素在體內起作用。

根據細胞分泌信息物質的方式

一、突觸分泌信號

突觸分泌信號又稱神經遞質，是神經系統細胞間通訊的化學信號分子，由神經元突觸前膜釋放，經突觸間隙擴散到突觸后膜，作用於特定的靶細胞。如乙醯膽鹼和去甲腎上腺素等，其作用時間較短。

二、內分泌信號

內分泌信號又稱內分泌激素，是由特殊分化的內分泌細胞釋放的化學信號分子，通過血液循環到達靶細胞，經過受體介導而對靶細胞發生作用。其特點是：①低濃度，僅為10。12～10-Smol/L；②全身性，隨血液流經全身，但只能與特定的受體結合而發揮作用；③長時效，激素產生后經過漫長的運送過程才起作用，而且血流中微量的激素就足以維持長久的作用。

按內分泌激素的化學組成可分為含氮激素和類固醇激素。按激素受體的性質，可將激素分為胞內受體激素和胞膜受體激素。胞內受體激素包括甲狀腺激素、類固醇激素，它們的受體在胞液或細胞核中。胞內受體激素很容易通過細胞膜進入靶細胞與受體結合。除甲狀腺激素外，其他的含氮激素均為胞膜受體激素，都是水溶性的，很難直接通過細胞膜的脂質雙分子層進入細胞。必須與靶細胞表面的受體結合而引發細胞的應答反應。

三、旁分泌信號

旁分泌信號又稱局部化學介質。此類信息物質分泌到細胞外液后，絕大多數通過擴散作用於附近的靶細胞，但又不像神經遞質那樣由專一突觸結構釋放。由此可見，旁分泌信號既不同於激素又不同於神經遞質。體內的旁分泌信號包括組胺、花生四烯酸及其代謝產物（PG、TX和LT等）、生長因子、細胞生長抑素等。旁分泌信號也須與細胞膜受體結合而引發細胞的應答反應，但氨基酸的某些代謝產物，如LTC4能以受體非依賴方式在生理和病理情況下調節心臟興奮性。除生長因子外，旁分泌信號的作用時間均較短。

氣體信號（如NO、CO）也屬於一種旁分泌信號。NO是一種結構簡單、半衰期短、化學性質活潑的氣體信號分子。NO合酶（NO synthase，NOS）通過氧化L-精氨酸的胍基而產生N0。

四、自分泌信號

自分泌信號發放細胞和靶細胞為同類或同一細胞，常見於癌變細胞。例如，大腸癌細胞可自分泌產生胃泌素，介導調節c—myc、c幣s和懈p21等癌基因表達，從而促進癌細胞的增殖。

第一信使細胞間的通訊要通過細胞間的信息傳遞完成，即由信息細胞釋放“第一信使”，經細胞外液影響和作用於其它信息接收細胞。“第一信使”並不直接參與細胞的物質和能量代謝，而是將信息傳遞給“第二信使”，進而調節細胞的生理活動和新陳代謝。

20世紀上半葉就已確認，細胞外小分子信息物質，諸如激素、神經遞質、細胞因子及生長因子等，是由腺細胞等各種細胞合成和釋放的，由血液和淋巴液等各種體液運送，靠體液調節和傳遞生命信息，是人體信息傳遞的“第一信使”。諾貝爾醫學獎曾12次頒發給這個領域研究的佼佼者：甲狀腺素功能的查明（1909，瑞士學者埃米爾。科歇）；胰島素的發現（1923，加拿大學者弗雷德里克。班丁和約翰、麥克勞德）；乙醯膽鹼是神經遞質的探明（1936，英國學者亨利。戴爾和奧托。列維）；上丘腦激素的釋明（1949，瑞士學者瓦爾特。赫斯和安東尼奧。莫尼茲）；腎上腺皮質激素的分離和鑒定（1950美國學者愛德華。肯德爾和菲利浦。亨奇、瑞士學者塔迪斯。賴希斯膽）；乙醯膽鹼和去甲腎上腺素的合成及釋放規律的破譯（1970，英國學者伯納德。卡茨、瑞典學者朱留斯。阿克塞爾羅德）；垂體激素的探明（1997，美國學者羅傑。吉爾曼、安德魯。沙利和羅莎琳。雅羅）；前列腺素的闡明（1982，瑞典學者蘇訥。貝格斯特倫和本特。薩穆埃爾格、英國學者約翰。文）；生長因子的發現（1986，美國學者斯坦利。科恩的和約瑟夫。戈爾斯坦）。

進入80年代后，生物化學家又發現一些藥物可以充當“第一信使”，從而導致受體阻滯劑的發明