Mannich反應

反應中的胺一般為二級胺，如哌啶、二甲胺等。如果用一級胺，反應后的縮合產物在氮上還有氫，可以繼續發生反應，故有時也可根據需要使用一級胺，一級胺與甲醛常溫下會迅速脫水，形成希夫鹼。如果用三級胺或芳香胺，反應中無法生成亞胺離子，停留在第銨離子一步。

胺/氨的作用是活化另一個反應物醛。甲醛是最常用的醛，一般用它的水溶液、三聚甲醛或多聚甲醛。除甲醛外，也可用其他醛。反應一般在水、乙酸或醇中進行，加入少量鹽酸以保證酸性。

含α-氫的化合物一般為羰基化合物（醛、酮、羧酸、酯）、腈、脂肪硝基化合物、末端炔烴、α-烷基吡啶或亞胺等。若用不對稱的酮，則產物是混合物。呋喃、吡咯、噻吩等雜環化合物也可反應。

曼氏反應通常需在高溫下和質子溶劑中進行，反應時間長，容易生成副產物。

反應的機理如下圖所示。羰基質子化，胺對羰基發生親核加成，去質子，氮上的電子轉移，水離去，可以得到一個亞胺離子中間體。以二甲胺作原料，這個中間體為N,N-二甲基-亞甲基氯化銨，在70年代由Kinact等人首先發現。它具有很強的反應性，可以使很多在通常條件下難以進行的反應得以順利進行。

亞胺離子作為親電試劑，進攻含活潑氫化合物的烯醇型結構，失去質子，便得到產物。

產物曼氏鹼比較穩定，以它作原料，經甲基化與Hofmann消除反應，或在蒸餾時和鹼作用下發生的分解反應，可以得到,不飽和酮。

醛、酮等具有活潑的化合物（酸、酯、硝基化合物、氰基化合物、末端炔烴…）與甲醛、胺（一級胺、二級胺或氨）在乙醇溶液中迴流，使酮的被胺甲基取代。該反應也稱為胺甲基化反應，所得產物稱為曼尼希（Mannich）鹼。參見

早在1895年便有人發現以酚作酸組分的曼尼希鹼，並申請了專利。之後，Tollens、L. Henry、Duden、Franchimont等人發現了其他類型的曼尼希反應，包括以硝基烷和伯硝胺作酸組分的反應，但都沒有意識到這些反應所具有的普遍意義。1912年，卡爾·曼尼希用沙利比林和烏洛托品反應，得到了一個難溶於水的沉澱。此產物的結構在一年內得到了解釋，促使了他對這一類含活潑氫化合物、甲醛和胺之間的反應進行了深入的研究，從而奠定了曼尼希反應的基礎。很多生物鹼都是通過曼尼希反應合成的。

托品酮的合成是曼尼希反應的經典例子，被認為是全合成中的經典反應之一。1917年，羅伯特·魯賓遜以丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸為原料，在仿生條件下，利用了曼尼希反應，僅通過一步反應便得到了托品酮。反應的初始產率為17%，后經改進可增至90%。

1.含氮雜環的合成，如托品酮

2.在指定碳上引入雙鍵：生成的曼尼希鹼與碘甲烷作用得到季銨鹽，後者經熱消除形成不飽和鍵。

曼尼希反應會產生兩個原手性碳原子，因此產物是兩對對映異構體。可以經過手性誘導，使反應生成立體選擇性的產物。2002年List等人發現，在環己酮、甲醛、苯環上連有各種取代基的苯胺之間進行的曼尼希反應中，加入脯氨酸作為催化劑之後，得到的產物則能達到 ee的立體選擇性，反應如圖。

1、含活化的化合物常為脂肪或芳香醛或酮，羧酸衍生物，二羰基化合物，硝基烷，富電子的芳香化合物如苯酚（對、鄰為取代基有活化作用），端基炔，呋喃、吡咯、噻吩等雜環化合物也可反應；

2、只有一級或二級脂肪胺或它們的氫氯酸鹽才會發生此類反應，如果用三級胺或芳香胺，反應中無法生成亞胺離子，停留在季銨離子一步；

3、不能烯醇化的羰基化合物常為甲醛；

4、當胺為一級胺時，開始生成的β-胺基醯基化合物會繼續發生反應生成N, N-二烴基衍生物，二級胺不會生成多烷基化合物；

5、胺/氨的作用是活化另一個反應物醛。甲醛是最常用的醛，一般用它的水溶液、三聚甲醛或多聚甲醛。除甲醛外，也可用其他醛；

6、反應介質常為質子性溶劑如乙醇，甲醇，水或乙酸以生成亞胺離子，用於胺烷基化；

7、不對稱的酮會生成Mannich鹼混合物，主要產物為a位有多取代基的酮生成的烷基胺；

8、Mannich鹼常用作合成中間體，能發生多種反應：消去反應生成a,不飽和醛酮，與烷基鋰或Grignard試劑反應生成β-氨基醇等；

9、Mannich反應通常需在高溫下和質子溶劑中進行，反應時間長，容易生成副產物；

C. H. Healthcock等人完成了(±) -aspidospermidine的合成，主要通過分子內的串聯反應，同時生成B，C，D三元環。Mannnich 反應中含活化的組分可以是富電子的芳香環如吲哚。原料在三氟乙酸的二氯甲烷溶液中生成吲哚環（B環）和醯胺離子（D環），原位經分子內的Mannich環化反應生成C環。

Mannich反應中直接使用亞胺正離子時，反應介質可為非質子性溶劑，可以生成對質子性溶劑敏感的中間體如金屬烯醇化物。L. A. Paquette等人在合成(-)-O-methylshikoccin時，通過金屬鉀的烯醇鹽和Eschenmoser鹽成功的立體選擇地引入了一個亞甲基。反應生成的反應, N-二甲基胺酮轉變成相應的季胺鹽經過去反應生成a, 不飽和酮。

Mannich反應還可以與aza-Cope重排反應串聯生成雜元環，此反應在L. E. Overman合成(±)-didehydrostemofoline中得到應用。二環胺的氫碘酸鹽與過量的多聚甲醛反應生成亞胺離子中間體，經[3,3]-σ遷移重排生成異構的亞胺離子，亞胺離子自發地與烯醇經分子內Mannich反應成環。

S. F. Martin在實驗室中以2-甲基硅烷氧基呋喃和亞胺離子的Vinylogous Manich反應(VMR)為關鍵步驟合成了(+)-croomine。原料中的羧基先轉化為醯氯再自發地經脫羰基作用生成相應的亞胺離子，亞胺離子再與2-甲基硅烷氧基呋喃反應生成相應的丁烯羥酸內酯（主產物）。

很多生物鹼都是通過曼尼希反應合成的。托品酮的合成是曼尼希反應的經典例子，被認為是全合成中的經典反應之一。1901年，Willstätter首先合成了這個化合物，用的是環庚酮作原料，通過14步反應，總產率僅為。 1917年，羅伯特·魯賓遜 以丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸為原料，在仿生條件下，利用了曼尼希反應，僅通過一步反應便得到了托品酮。反應的初始生產率為，后經改進可增至。

Mannich反應產物曼氏鹼比較穩定，以它作原料，經甲基化與Hofmann消除反應，或在蒸餾時和鹼作用下發生的分解反應，可以得到α,不飽和酮。後者可以與親核試劑發生麥克爾加成等反應，是很有用的合成前體，但由於它一般不穩定，容易聚合，故通常採用曼氏鹼分解生成不飽和酮，並使其在原位與其它試劑發生反應。