解熱鎮痛葯

發展歷史

水楊酸鈉 最早（1875年）用於治療風濕和痛風的藥物.

法國Bayer公司的藥物化學家Hoffman製備了水楊酸酯化物，乙醯水楊酸（acetylsalicylic acid，商品名aspirin），保留了水楊酸鈉的解熱，鎮痛和抗炎特性，而不良反應明顯降低.

19世紀以來，全人工合成的解熱鎮痛葯相繼問世，其中acetaminophen仍然在臨床應用.

1963年吲哚類化合物吲哚美辛被引入類風濕關節炎的治療。

水楊酸類（salicylates）是應用最早的NSAIDs，臨床使用最為廣泛和持久的為阿司匹林（aspirin），又稱乙醯水楊酸（acetylsalicylic acid）.

Aspirin

【藥理作用和臨床應用】

1．解熱鎮痛 Aspirin具有顯著的解熱鎮痛作用，能使發熱者的體溫降低到正常，而對體溫正常者一般無影響。其鎮痛作用對輕，中度體表疼痛，尤其是炎症性疼痛有明顯療效。臨床常用於感冒發熱頭痛，偏頭痛，牙痛，神經痛，關節痛，肌肉痛和痛經等.

2．抗風濕 Aspirin在使用最大耐受劑量（3 4g/d）下有明顯的抗炎，抗風濕作用，能使急性風濕熱患者在用藥后24 48h內臨床癥狀緩解，血沉下降，因此常作診斷性用藥和治療；也能明顯減輕風濕性關節炎和類風濕性關節炎患者的炎症和疼痛.

3． 抗血栓形成 血小板聚集是血栓形成的重要環節有關。血栓素A2（thromboxane A2,TXA2）和前列環素（PGI2）誘導血小板的聚集。血小板內存在COX-1和TXA2合成酶，能催化花生四烯酸（arachidonic acid）形成TXA2.Aspirin能與COX-1氨基酸序列第530位絲氨酸共價結合，通過乙醯化不可逆性抑制了COX-1的活性，干擾了TXA2的生物合成，進而使血小板和血管內膜TXA2生成減少。因此小劑量aspirin可用於預防和治療心肌梗塞，冠狀動脈硬化性疾病.

【體內過程】Aspirin本葯口服后迅速從胃腸黏膜吸收。在吸收過程中其分子中的酯鍵易被腸黏膜，肝臟和紅細胞中的酯酶水解，血中主要以salicylic acid形式存在，並主要以此形式分佈到全身各組織器官.Salicylic acid血漿蛋白結合率約85%，主要經肝臟代謝，由腎臟排泄。原形水楊酸佔佔10%，排泄速度和量與尿液pH有關，在鹼性尿時，可排出85%，但在酸性尿時，僅排出5%.因此服用NaHCO3鹼化尿液可以大大加快其排泄速度.

【不良反應】

本葯在短期應用一般解熱鎮痛劑量時不良反應較少。但在應用較大劑量（抗風濕治療）和長期應用時，則有一定不良反應.

1．胃腸道反應 口服對胃黏膜有直接刺激作用，同時胃腸黏膜存在COX-1，催化PGs形成，後者對胃腸黏膜有保護作用.Aspirin抑制COX-1，干擾PGs（主要為PGE2）合成，降低胃黏膜的保護功能。抗風濕劑量aspirin可刺激延髓催吐化學感受區興奮而引起噁心和嘔吐。飯後服用本葯可減輕胃腸道反應.

2．過敏反應 少數患者可出現為蕁麻疹和血管神經性水腫等皮膚黏膜過敏反應。罕見過敏性休克和"aspirin哮喘".據研究認為哮喘的發生與本葯抑制了COX，進而抑制了PGE合成有關，PGE對支氣管平滑肌有鬆弛作用並能對抗組胺所引起地支氣管收縮。此外，COX的抑制使脂氧酶活性相對升高，白三烯合成增加。白三烯是致哮喘過敏反應的重要介質.

3．凝血障礙 本葯在一般劑量下長期使用可抑制血小板聚集功能，使出血時間延長。大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原.

4．水楊酸反應 為本葯過量時出現的中毒反應，表現為頭痛，頭暈，耳鳴，視力障礙，出汗，精神恍惚，噁心，嘔吐等，甚至出現驚厥和昏迷。應靜脈滴注碳酸氫鈉鹼化尿液，加快本葯從尿中排出.

【藥物相互作用】

①Aspirin與香豆素類抗凝葯，磺醯脲類降糖葯，enninrbital,sodium phenytoin及glucocorticoids等合用，因發生與血漿蛋白結合的置換作用，能增強上述藥物的作用，如延長出血時間，低血糖反應，誘發潰瘍等；② Aspirin因妨礙methotrexate從腎小管分泌而增強其毒性，與furosemide合用，可競爭腎小管分泌系統而使水楊酸排泄減少造成蓄積中毒；

③ aminophylline或其他鹼性藥物如碳酸氫鈉可降低aspirin療效；酸性藥物可使水楊酸鹽的血葯濃度增加；④ Aspirin與ibuprofen等非甾體類抗炎葯合用時，可使後者的血藥水平明顯降低，胃腸道不良反應增加.

Aspirin-dl-lysine為aspirin與賴氨酸製成的復鹽，0.9 g相當於0.5 g的aspirin.其水溶性大，可製成注射劑。不僅起效快，作用強，而且避免了口服給葯對胃腸道的直接刺激。靜脈注射同等劑量比aspirin的鎮痛效果強4 5倍，可用於鎮痛和解熱。該品肌內注射的生物利用度低於靜脈注射給葯.

苯胺類（Anilines）衍生物中，以非那西汀（phenacetin）使用最早，但因毒性大，除少數復方製劑還應用外，均為其活性代謝產物對乙醯氨基酚（acetaminophen，又名撲熱息痛,paracetamol）取代，acetaminophen是目前應用量最大的解熱鎮痛藥物之一.

對乙醯氨基酚Acetaminophe

【藥理作用及臨床應用】

Acetaminophen解熱鎮痛作用與aspirin相當，但抗炎作用極弱。因此臨床僅用於解熱鎮痛。但acetaminophen無明顯胃腸刺激作用，對不宜使用aspirin的頭痛，發熱患者，適用本葯.

【體內過程】口服易吸收，0.5 1h達到最大血葯濃度。在常用臨床劑量下，絕大部分藥物在肝臟與葡萄糖醛酸和硫酸結合為無活性代謝物，t1/2為2 4h.較高劑量時，上述催化結合反應的代謝酶飽和后，藥物經肝微粒體混合功能氧化酶代謝為對乙醯苯醌亞胺。乙醯苯醌亞胺是一個有毒的代謝中間體，可與谷胱甘肽（glutathione）結合而解毒。長期用藥或過量中毒，體內谷胱甘肽被耗竭時，此毒性中間體以共價鍵形式與肝，腎中重要的酶和蛋白分子不可逆結合，引起肝細胞，腎小管細胞壞死.

【不良反應與注意事項】Acetaminophen為非處方葯。偶見皮膚黏膜過敏反應。長期使用極少數患者可致腎毒性，如腎乳頭壞死和慢性間質性腎炎等。過量誤服（10 5g以上），可致急性中毒性肝壞死.

【藥物相互作用】 ① Aniline與肝葯酶誘導葯如巴比妥類合用時，易發生肝臟毒性反應；② Aniline可延長氯黴素（chloramphenicol）的半衰期，並增加其毒性.

吲哚美辛 indomethacin

是很強的非選擇性COX抑製劑，抗炎，鎮痛和解熱作用強大。自1963年用於臨床以來，因不良反應多見而且嚴重，臨床主要用於抗炎和鎮痛，如關節炎，滑液囊炎，腱鞘炎，強直性脊椎炎等。對痛經也有較好療效。對新生兒動脈導管未閉者或早產兒，0.1 0.2 mg/kg靜脈注射，每12 h一次，連續3次，能促進動脈導管閉合.

常用量不良反應發生率高達35% 50%，約20%的患者必須停葯。以眩暈，前額痛，精神障礙等中樞神經系統不良反應發生頻率最高；厭食，噁心，腹痛，誘發或加重胃和十二指腸潰瘍等胃腸反應次之；也可出現皮膚黏膜過敏反應，哮喘發作，中性粒細胞和血小板減少等，但罕有再生障礙性貧血發生。孕婦，從事危險或精細工作人員，精神病，癲癇，活動性胃，十二指腸潰瘍患者禁用.

舒林酸Sulindac

Sulindac為吲哚類似物，具有亞碸樣結構，該結構在體內轉變成硫醚樣化合物而發揮強大的抑制COX作用。本葯t1/2 為7 h，其活性代謝物為18 h.適應證與indomethacin相似。因本葯在吸收入血前較少被胃腸黏膜轉化成活性代謝物，故胃腸反應發生率較低；腎毒性和中樞神經系統不良反應發生率也低於indomethacin.

丙酸類衍生物

丙酸類衍生物（propionic acid derivatives）為臨床應用較廣的NSAIDs.常用藥物包括 萘普生（naproxen）, 布洛芬（ibuprofen）, 非諾洛芬（fenoprofen）, 酮布芬（ketoprofen）, 氟苯布洛芬（flurbiprofen）等（此類藥物的化學結構見圖20-2）.

【體內過程】本類藥物口服吸收迅速而完全，吸收量較少受食物和藥物影響。血漿蛋白結合率高，主要經肝臟代謝，腎臟排泄.

【不良反應】少數患者有皮膚黏膜過敏，血小板減少，頭痛，頭暈及視力障礙等不良反應.

丙酸類

【藥理作用與臨床應用】本類藥物為非選擇性COX抑製劑。作用強大，抗炎作用突出，各葯除效價存在差別外，其他藥理學性質非常相似。其中naproxen的效價強度為aspirin的20倍，ibuprofen和fenoprofen的效價強度與aspirin相當。但胃腸反應發生率低於aspirin.患者服用本類藥物的耐受性明顯優於aspirin和吲哚類NSAIDs.臨床主要用於風濕性關節炎，骨關節炎，強直性關節炎，急性肌腱炎，滑液囊炎等，也可用於痛經的治療.

高度選擇性的COX-2抑製劑是提供高效低毒的新型解熱鎮痛抗炎藥物的關鍵所在。已經合成了多種選擇性COX-2抑製劑，如美洛昔康（meloxicam），塞來昔布（celecoxib）和尼美舒利（nimesulide）等，化學結構見圖20-3.臨床用於治療風濕性關節炎，骨關節炎及其他炎症性疼痛。初步顯示出此類藥物療效確實，不良反應較輕而且少等優點。但這類藥物臨床應用的遠期療效及不良反應有待進一步驗證.

Meloxicam是酸性烯醇式羰醯胺化合物。該葯口服吸收快而完全，吸收率為89%，血漿消除t1/2為20h，經肝臟代謝，並主要由腎臟排出。其效價強度高於indomethacin,naproxen,aspirin和雙氯芬酸（diclofenac）.臨床研究證明，每日口服7.5 15 mg對風濕性關節炎，骨關節炎，類風濕性關節炎，神經炎，軟組織炎均有良好的抗炎鎮痛作用，而對血小板聚集功能無明顯影響。長期應用，胃黏膜損傷及胃腸出血發生率也遠低於naproxen和diclofenac緩釋片.

Celecoxib

Celecoxib對COX-2具有高度的選擇性，對靶組織和器官的COX-2抑制作用比COX-1強約375倍。該葯口服吸收較好，血葯濃度達峰時間2 4 h.蛋白結合率高，分佈廣泛，血漿消除t1/2為11h.

臨床主要用於骨關節炎，類風濕性關節炎和牙痛症的治療。本葯不良反應發生率遠低於其他非選擇性NSAIDs.其中消化道不良反應比傳統NSAIDs低8倍，長期治療（12 24周）胃，十二指腸潰瘍發生率亦比傳統NSAIDs低2.5倍 4倍.

Nimesulide

Nimesulide是一新型的非甾體類抗炎葯，具有較高的選擇性抑制COX-2作用，抗炎作用強而不良反應較小。口服后吸收迅速，完全。其血漿蛋白結合率達99%,t1/2約2 3h.常用於類風濕性關節炎，骨關節炎及呼吸道，耳鼻喉，軟組織和口腔的炎症。偶有消化系統的不良反應，但輕微而短暫.

保泰松Phenylbutazone

雙氯芬酸Diclofenac

解熱鎮痛葯是臨床常用的藥物之一。然而濫用或加大劑量應用，可產生顯著的副作用和不良反應，有些反應對年青人來說，也許不是什麼大問題，不過也最好注意一下。可對老年人來說，就很嚴重或十分危險。因此，老年人使用解熱鎮痛葯要特別注意。