嵇汝運
嵇汝運
嵇汝運,我國著名的藥物化學家,畢生致力新葯研究,在抗血吸蟲病新葯、金屬解毒藥物、抗瘧疾新葯、抗心律失常藥物和抗感染新葯等方面成果卓著。他倡導藥物化學與藥理學相結合,注重藥物的構效關係研究,為我國“化學藥理學”的創立做出了開拓性的貢獻,嵇院士一生髮表了200多篇學術論文,出版了20多部學術著作;獲得多項國家和中科院自然科學獎、國家技術發明獎;被授予“全國優秀歸僑知識分子”的稱號;先後榮獲中國藥學發展獎特別貢獻獎、何梁何利基金科學與技術進步獎。
嵇汝運,1918年4月24日出生於江蘇省松江縣(現屬上海市)。自小聰敏,勤奮好學。1934年,在江蘇省松江中學初中畢業后,進入江蘇松江高級應用化學科職業學校,自此便對化學產生了濃厚的興趣。1937年,考入中央大學化學系。 1941年,大學畢業后;在成都電信器材修造廠從事電化學方面的科研和生產工作,
嵇汝運 院士
1953年,正當中國跨進第一個五年計劃時,嵇汝運放棄了在英國名牌大學任職的優厚待遇,毅然回國參加祖國社會主義建設。
嵇汝運回國后,在上海藥物研究所所長趙承嘏的帶領下,積極地同高怡生等一起根據國家的需要從事藥物研究工作,開創了新葯合成研究的新領域,使中國藥物研究水平躍上新的台階。他為上海藥物研究所的發展壯大,做出了重要貢獻。
針對當時血防工作的迫切需要,嵇汝運領導課題組開展了血吸蟲病藥物研究的工作,合成了百餘種抗血吸蟲病和寄生蟲病實驗藥物。1958年,上海藥物研究所規模進一步擴大,根據研究工作需要,嵇汝運又開展了神經系統藥物研究課題,合成了近百種實驗藥物,為上海藥物研究所神經藥理研究的開創和發展,起了關鍵性的作用。1961年,嵇汝運領導高血壓藥物的合成研究工作,合成了數十種實驗藥物,並進行了各種藥理試驗。這項研究直至1966年末因“文化大革命”而被迫停止。
1978年,嵇汝運擔任了上海藥物研究所副所長。他以極大的政治熱情和出色的工作效率協助高怡生所長領導全所的科研工作,治理“文化大革命”所造成的科研創傷。他身體力行,帶領一批學術骨幹,對專業設置、人員配備、設備添置、課題整頓、實驗方案等進行了深入細緻的研究。他事無巨細,一一過問,認真落實。此外,他還積極開展國際交流,為擴大中國藥物研究工作在國外的影響作了大量的工作,付出了艱辛的勞動。
江蘇省
嵇汝運曾擔任《化學學報》 、 《藥學學報》 、 《藥學通報》等十多種雜誌的編委,特別是對他在1987年前任副主編的《國外醫學藥學分冊》傾注了大量心血。此外,他還擔任《DrugoftheFuture》雜誌編委。嵇汝運在學術上樂於助人,尤其重視對青年的提攜和培養。除本身工作外,他還在上海藥物研究所親自授課,擔任研究生《高等藥物化學》主講教師,並經常應邀在本市及外省市學會、高等院校作短期講學或學術報告。
嵇汝運以極大的熱情參加各項社會活動。1957年,參加中國民主同盟,嗣後擔任民盟第八屆、第九屆中央委員,民盟上海市委員會第七屆委員、第八屆常委、第九屆副主任委員。他還擔任上海市政協第五屆委員、第六屆和第七屆常委。中國科協第四屆委員和上海市科協第四屆委員,國家自然科學基金會評審委員會化學部評審組成員和上海市新葯審評委員會委員。
1918年4月24日 生於江蘇省松江縣(現屬上海市)。
核酸
1941—1946年 任航空委員會成都電信器材修造廠代理股長。
1946—1947年 任中央工業試驗所技士。
1947年 任美國N0pc0化學公司實習員。
1947—1950年 英國伯明翰大學化學系研究生畢業,獲理學博士學位。
1950—1953年 任英國伯明翰大學藥理系研究員。
1953—1960年 任中國科學院上海藥物研究所副研究員。
1960年 任中國科學院上海藥物研究所研究員。
1978—1984任中國科學院上海藥物研究所副所長
中國科學院學部委員,曾任中國藥學會第16屆理事、第17、18屆副理事長,中國藥學會上海分會第4屆副理事長,第5屆理事長,第6屆名譽理事長。曾任中國化學會理事,上海市分子科學研究會副理事長,中國民主同盟會中央委員、中央參議委員,上海市政協委員、常委,衛生部藥典委員會委員,亞洲藥物化學聯合會執行委員。
2010年5月15日9時20分,因病醫治無效在上海華東醫院逝世,享年92歲。
嵇汝運從英國歸來時,正值國內開展一場規模宏大的消滅血吸蟲病的群眾運動。嵇汝運也立即投入了這場戰鬥。為了研製制服血吸蟲病的有效藥物,他領導研究組的其他科技人員,夜以
《藥學通報》
從中草藥提取具有肯定藥理作用的有效成分,進而將其作為一個先導化合物,進行結構修飾,合成一系列化合物,從中尋找高效、低毒、結構新穎的藥物,是尋找新葯、進行藥物設計的主要途徑之一。嵇汝運自1977年擔任藥物化學研究組負責人以來,就積極開展了這項研究工作。
青蒿素及其衍生物的研究
青蒿素及其衍生物的研究。青蒿素是中國科學工作者從中藥青蒿(菊科植物黃花蒿)中分離得到的具有新型化學結構的抗瘧葯,它對治療各種類型瘧疾具有速效、低素等優點,特別在搶救兇險的腦型瘧疾和治療抗氯喹惡性瘧疾方面具有特色。青蒿素作為新一代抗瘧藥物受到國內外廣泛的重視。但青蒿素治療瘧疾複發率較高,因此尋找更優良的衍生物,便成為葯化工作者的迫切任務。嵇汝運領導的全所抗瘧葯協作小組,從二氫青蒿素出發進行結構改造,合成了醚型和酯型青蒿素衍生物300餘個。經藥理篩選發現其中數十個化合物的抗瘧活性優於青蒿素,有的活性可高出30餘倍。其中一種SM-224被命名為蒿甲醚,經過上海藥物研究所及昆明製藥廠的通力協作,於1981年通過鑒定,並獲上海市重大科技成果二等獎,現不僅已廣泛應用於臨床,而且於1988年9月通過衛生部作為第一類新葯評審。這是上海藥物研究所第一個由國家通過的第一類新葯。在青蒿素衍生物的研究過程中,經嵇汝運的積極聯繫,使該項目獲得了世界衛生組織(WHO)的資助,並通過WHO擴大了與國外的交流,受到國外學者的重視。與此同時,嵇汝運還指導研究生進行青蒿素水溶性類似物的研究。
常咯啉及其類似物的研究
常咯啉及其類似物的研究。中藥常山治療瘧疾已有2000餘年的歷史,經研究,其主要有效成分為常山乙鹼。它雖具有用藥量小且無抗藥性的優點,但由於治療后複發率高和誘發嘔吐等副作用,一直未能成為抗瘧新葯而擴大使用。上海藥物研究所將常山乙鹼進行了結構改造,於1971年尋找到常咯啉,臨床應用證明對人的瘧原蟲紅內期具有良好殺滅作用。同時在臨床觀察中發現常咯啉有減少心臟異位搏動的作用,於是該葯被發展成為一個新型的抗心律失常的藥物。1977年,嵇汝運領導了心血管藥物合成組,對常咯啉進行了一系列的結構改造,合成了多個系列的數十個常咯啉類似物,初步探明了它們的構效關係。這些工作不但為持續至今的心血管藥物的深入研究打下了良好基礎,而且也對常咯啉及其類似物的藥理研究作出了重要貢獻。
神經系統藥物
青蒿
東莨菪鹼是中藥麻醉劑洋金花的主要有效成分。嵇汝運為了積極支持膽鹼能受體藥理研究工作的開展,組織了科技人員對東莨菪鹼進行了結構改造,合成了酯類和醚類衍生物60多個,供上海藥物研究所藥理室開展受體及受體亞型的研究,獲得了具有較高學術水平的藥理試驗結果。
加錫果寧系
加錫果寧系中國民間草藥野花椒的成分之一,對中樞神經系統具有一定的抑制作用,經藥理試驗表明,它具有較明顯的抗驚厥、催眠和一定的鎮痛作用。嵇汝運組織科技人員自1979年起對加錫果寧進行了全合成研究,獲得成功,為藥理與臨床研究提供了充足的試驗用藥。他們為尋找新型作用於神經系統的藥物,以加錫果寧為先導化合物,根據定量藥物設計的基本原理,採用Topliss和Auste1系統藥物設計的實驗方法,合成了一系列加錫果寧類似物,其中不少化合物對中樞神經抑制作用明顯強於加錫果寧。這項工作曾與河南省醫藥工業研究所合作,獲1984年河南省衛生廳科技成果二等獎。此外,嵇汝運還指導博士生完成石杉鹼甲全合成工作。該葯有助於恢復老年患者記憶功能。
四氫原小檗鹼
四氫原小檗鹼同類物,是一類具有相同結構母核的化合物,其中消旋四氫巴馬汀,是中國傳統中藥延胡索的主要有效成分,具有良好的鎮痛和安定作用。近年來,藥理試驗進一步證明有很多種THPB的左旋體都是腦內新型的多巴胺(DA)受體阻滯劑,它們是新化學類型DA系統活性物質。嵇汝運組織科技人員應用他對神經系統藥物研究長期積累的豐富經驗對THPB進行了結構改造,合成了新型結構THPB化合物,該項研究已列入上海藥物研究所國際合作項目。
嵇汝運平時對文獻資料的收集整理極為重視。上海藥物研究所和中國科學院上海圖書館有關化學和生物專業的大量期刊,每期他都要瀏覽一遍,並選擇有參考價值的文獻做好摘要卡片,從不遺漏。他經常到外地出差,也去國外訪問考察,回來第一件大事,就是到圖書館閱讀補課。圖書館的期刊多,有時一時看不過來,他就利用每年盛夏休假期間,逐一閱讀。就這樣,為使祖國的藥學研究趕上國外的先進水平,他始終精力旺盛地探索本專業領域的前沿課題,以免研究工作落後於形勢。
嵇汝運從在上海藥物研究所早期工作起,就注意並倡導化學與藥理學相互靠攏,主張化學家和藥理學家就開發新葯研究經常交流思想,相互切磋。60年代中期,國外分子生物學獲得巨大進展,從此化學與藥理學的結合隨著生物學從整體水平和細胞水平向亞細胞水平、分子水平乃至電子水平的深入發展而更加緊密起來。1973年,嵇汝運與藥物所其他同志共同翻譯了《分子藥理學概論》 ,介紹了當時較新的受體學說、受體的圖象、藥物的立體化學以及藥物一受體相互作用等從分子水平上研究藥理學的知識,深受讀者好評。
洋金花
中國科學院
量子化學
嵇汝運領導的量子化學課題組在短短十年間,研究了從量子化學的角度解釋青蒿素類似化合物的取代基與抗瘧作用間的關係,研究了順鉑類藥物的量子藥理學作用,以及四氫巴馬汀類藥物從量子化學計算探討其藥效構象等課題,並取得了令人矚目的成果。
量子化學方法和計算機程序的研究。嵇汝運悉心指導研究生深入研究了量子化學分子軌道理論中計算最精確、耗費計算機機時最長的從頭計算方法的S.P.D.軌道快速積分技術,並編寫了FORTBAN-N語言的通用程序MQM81和MQM82程序,在保持滿意的計算精度的基礎上,使耗費大量計算機機時的雙電子排斥積分的計算量從分子基函數總數的4次方降為大約2次方的數量級。1983年以來,這一程序在全國20餘所高校和研究所使用。這一成果為中國量子化學特別是量子生物學研究和教學中能較廣泛地使用從頭計算方法提供了較為便利的工具,贏得了國內量子化學工作者的好評。
成功研製贗勢價電子
他們還成功地研究了贗勢價電子從頭計算技術,設計並通過了贗勢法計算機通用程序——MP83。這一程序可應用於包含f軌道的至氡原子為止的各類原子計算。其中自行推算出的第六周期原子軌道的STO—GTO展開係數和軌道指數,國內外尚無其他文獻報道。
嵇汝運指導研究生並領導課題組完成了用從頭計演演算法、贗勢法、半經驗CN凹/2方法計算分子靜電勢的全部數學推導,並編製了相應的計算機程序ESP、MPESP、CMEP。這些程序不但成為該組進行量子藥物學研究的常用工具,而且已被全國不少單位所採用。
他們還編製了適合微型計算機使用的量子化學程序集。它包括了簡單分子軌道方
嵇汝運
藥物和生物學的理論研究
運用量子化學計算方法進行了藥物和生物學的理論研究。嵇汝運計算了神經遞質組胺及其衍生物的Nτ-H型陽離子,探討了組胺和不同受體亞型H1和H2的相互作用;計算了多環芳烴最終致癌物構型效應,闡明了平伏鍵型將導致很強的致癌活性。這二項研究分別於1981年和1982年完成,是國內首次應用量子化學從頭計演演算法研究藥物和生物分子的成果。他們用贗勢價電子從頭計演演算法研究了Pt(NH3)2Cl2的構型與抗癌活性的關係,闡明了鉑配合物產生抗癌活性的關鍵是必須在構型上符合與受體結合的要求。此外,嵇汝運領導科技人員應用量子化學方法中的經驗和半經驗分子軌道方法對上海藥物研究所近年來自行合成開發的藥物系列進行計算,如抗瘧新葯青蒿素及其衍生物、抗心律失常新葯常咯啉及類似物,二苯硫醚類化合物,α、β不飽和環酮平喘藥物以及雙哌嗪二酮類抗腫瘤化合物與四氫原小檗鹼同類物。在藥物的電子結構與藥效關係之間均獲得了不少可供進一步合成有效化合物的有用信息。
藥物的定量構效關係研究
開展藥物的定量構效關係研究。嵇汝運早在60年代末就了解到,國外興起的藥物定量構效關係的研究,必將使藥物設計產生自定性向定量轉變的變革,因而在開展量子化學研究的同時,不失時機地抓緊進行QSAR研究。他領導課題組編製了通用程序,首先對青蒿素衍生物進行了研究,得到了其抗瘧活性與化合物油水分配係數成拋物線相關的良好線性方程,並得出在油水分配係數LogP值等於3.0附近,應具有最高活性。這一結果對進一步合成很有參考價值,也是國內首次發表的QSAR研究成果。此後,QSAR研究逐步成為上海藥物研究所進行藥物設計的常用工具之一。現已對強效鎮痛劑芬太尼衍生物、3-甲基芬太尼衍生物、加錫果寧類似物及THPB等系列化合物進行了QSAR研究,分別獲得了有價值的結果。
設計和開發新葯
運用理論方法進行藥物分子設計嵇汝運認為研究和掌握理論方法,目的在於設計和開
嵇汝運
藥物-受體複合物的理論研究
積極開展藥物-受體複合物的理論研究,努力開創分子圖形學技術在藥物研究中的應用。由於計算機圖形技術的迅速發展,尤其是視算技術問世以來,分子圖形學作為計算機輔助藥物分子設計一個重要組成部分而引人注目。與此同時,藥物——受體大分子複合物的理論計算開始蓬勃發展。嵇汝運及時選派他的博士畢業生赴法國,在國際著名量子生物學家普爾曼教授指導下,在較快地掌握了該實驗室建立的能方便地處理藥物——核酸(或蛋白質)複合物這樣大分子體系的能量與構型變化的理論計算方法——SIBFA以後,很快對幾乎所有的具有嵌插作用的10幾種抗腫瘤藥物諸如柔紅黴素、阿黴素、米吐蒽醌、m-AMSA等與DNA的相互作用進行了深入的理論研究。這些研究論文在國外學術刊物陸續發表以後,引起了國外藥物和藥理學家的注意,並得到較廣泛的引用。這種把量子化學理論、分子力學與三維分子圖形學研究有機地結合在一起的理論研究方法必將給藥物研究注入新的活力。目前,嵇汝運正領導這個研究組建立這套研究設備和系統,積極開展研究工作,力爭短期內趕上國際先進水平。
嵇汝運在廣泛收集本專業最新進展資料的同時,還以極大的熱忱把國外最新進展和發展方向寫成綜述,在有關學術刊物上發表,供同行參考。自1977年以來,他撰寫的綜述文章絕大部分涉及分子藥理學、量子藥物學和藥物設計等最新進展,特別是在神經藥理學方面他付出了巨大的勞動,總共發表綜述不下20餘篇。此外,嵇汝運還參加了編寫《分子藥理學》 、 《神經藥理學》 、 《基礎藥理學》 、 《藥理學概論》等專著的工作,並熱情為《量子生物學》作序。他還參加了一些國外專著的翻譯工作。近年來,面臨中國醫藥工業將不再能生產仿製藥品的嚴峻局面,嵇汝運多次撰文呼籲切實加快中國新葯研究進程。他的意見引起了有關部門的重視。他的著作文筆簡練,深入淺出,材料豐富,見解獨到,傳播很廣,對國內開拓這些領域中的研究工作,對發展科學、培養人才起了積極作用。
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2 嵇汝運.膽鹼脂酸酯的合成.藥學學報,1956,4:127.
3 嵇汝運,謝毓元,黃知恆等.血吸蟲病化學治療的研究I—XIV.(共14篇論文).化學學報,1956,22:163;1957,23:105;1957,23 367;1957,23:447;1958,24:364;1959,25:38;1959,25:189;1959,25:193;1960,26:79.藥學學報,1962,9:162;1962,9:767;1963,10:293;1964,11:23;1965,12:678.
4 嵇汝運.雙甲苯氧基烷烴雙季銨鹽.化學學報,1959,25:100;中國科學,1960,9:224.
5 孫存濟,陸順興,趙樹緯,嵇汝運.南瓜子氨酸的合成與旋光異構體的拆開.化學學報,1962,28:252;中國科學,1961,10:852.
6 白東魯,嵇汝運.延胡索乙素有關化合物的合成.化學學報,1961,27:196;中國科學,1963,12:191.
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8 周啟霆,嵇汝運.5-經基色胺類似物合成I、Ⅱ、Ⅲ.化學學報,1962,28:236;1963,29:260;1965,31:126.
9 白東魯,嵇汝運.降壓藥物的合成研究.I、Ⅱ、Ⅲ.藥學學報,1963,29:28;化學學報,1964,30:146;1964,30:509.
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12 嵇汝運,任雲峰.尋找新葯的途徑和方法.北京:人民衛生出版社,1966.
13 嵇汝運,翁尊堯,潘百川.防治高血壓和腫瘤藥物.北京:人民衛生出版社,1966.
嵇汝運
16 李英,虞佩琳,陳一心,嵇汝運.青蒿素類似物的研究I—V1.藥學通報,1980,15:38;化學學報,1982,40:551;藥學學報,1985,20 :105;1985,20:357;1985,20:470;1986,21:899.
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18 吳吉安,嵇汝運.青蒿素衍生物的油水分配係數與抗瘧活性之間的Hansch分析.中國藥理學報,1982,3:55.
19 陳凱先,嵇汝運.大分子量化學從頭計算技術及程序化.分子科學學報,1982,2:103.
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22 吳吉安,陳凱先,嵇汝運.抗心律失常新葯常咯琳及其類似物的量子藥理學研究.分子科學與化學研究,1984,4:459.
23 陳凱先,吳吉安,嵇汝運.用量子化學贗勢價電子從頭計演演算法研究二氯二氨合鉑的構型活性關係.中國科學,B輯,1986,12:1257.
24 嵇汝運,陳凱先,吳吉安.蒽醌類抗腫瘤化合物與DNA作用的量子化學計算研究.見:慶祝唐敖慶教授執教五十年學術論文專集.吉林大學出版社,1990:161.
25 嵇汝運,陳凱先,吳吉安等.量子藥理學在藥物分子設計中的應用.自然科學進展——國家重點實驗室通訊.1991,1(1):1.
嵇汝運平易近人,為人謙遜豁達;對待科研工作嚴格要求,精益求精,勇於探索。他在學習上、工作上肯下功夫,從不計較個人利益,更不與人爭利。他把為國家為科學多做貢獻,作為自己人生中永恆的樂趣。這就是嵇汝運幾十年如一日在工作、生活中奉行的準則。