去甲腎上腺素再攝取抑製劑
去甲腎上腺素再攝取抑製劑
去甲腎上腺素能神經阻滯葯指一類通過影響遞質去甲腎上腺素在去甲腎上腺素能神經末梢的貯存，產生拮抗去甲腎上腺素能神經作用的藥物。與抗腎上腺素葯比較，二者作用相似但作用部位不同，抗腎上腺素葯作用於效應器細胞的受體，而腎上腺素神經阻滯葯作用於去甲腎上腺素能神經末梢。用於作抗抑鬱葯治療重度抑鬱症、焦慮和驚恐障礙，近年來也被用於注意力缺陷與多動障礙（(attention deficit hype ractivity disorder, ADHD)）等治療。常見的藥物有瑞波西汀、托莫西汀、阿托西汀等。
瑞波西汀為選擇性去甲腎上腺素再攝取抑製劑(NARI)類新型抗抑鬱葯，主要用於治療抑鬱症，常用其甲磺酸鹽。甲磺酸瑞波西汀片劑於1997年首先在英國上市，是第一個完全意義上的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑製劑。甲磺酸瑞波西汀能有效治療抑鬱，對重性抑鬱和難治性抑鬱具有良好療效，長期用藥能有效控制抑鬱症的複發，是一種安全有效、值得推廣的新型抗抑鬱藥物。瑞波西汀對焦慮障礙也有較好的療效。
作用機制：瑞波西汀通過抑制神經元突觸前膜NE再攝取來增強中樞神經系統NE功能而發揮抗抑鬱作用，對5-HT無影響或影響較小。該葯有較弱的抗膽鹼活性，對大腦中的其他受體幾乎沒有親和力；無鎮靜作用，不影響認知功能；與酒精無相互作用，可增加快速眼球運動睡眠潛伏期。
葯代動力學：瑞波西汀口服后吸收迅速，2h達峰濃度，進食后服用峰濃度延遲2～3h，生物利用度為95%。瑞波西汀與α1酸性糖蛋白結合率大於97%，老年人因肺炎等疾病導致血漿α1酸性糖蛋白濃度升高，血液中瑞波西汀結合濃度升高，遊離濃度下降，故組織中瑞波西汀濃度降低，藥效低，腎清除率也低。瑞波西汀主要通過CYP3A4代謝，經腎臟清除的小於10%，故肝、腎功能障礙者血漿藥物濃度增加，宜減半使用。成人瑞波西汀半衰期為12h，半衰期隨年齡增長而增加，老年人半衰期為15～24h，進食后服用可因吸收減慢而延長半衰期。年輕人服用瑞波西汀後有75%經尿清除，老年人尚有其他途徑清除。藥物相互作用：瑞波西汀是細胞色素P4502D6和3A4抑製劑，因其血葯濃度極低，故發生藥物相互作用的可能性很小。儘管如此，廠家仍推薦最好不與氟伏沙明、抗真菌葯、吡咯類抗黴菌葯、大環內酯類抗生素如紅黴素聯用，與三環抗抑鬱葯、抗心律失常葯、抗腫瘤葯如環孢菌素聯用時應小心。瑞波西汀聯用利尿劑可致低鈣血症。
不良反應：國內報道的常見不良反應為口乾、噁心嘔吐、便秘、頭昏、食慾減退或厭食、失眠、出汗，均為輕、中度；對血液系統，肝、腎功能，心血管系統，生命體征等均無明顯影響。瑞波西汀增加中樞警醒性，不損害認知功能，不損害駕駛和操作機器能力。
抗抑鬱機制：瑞波西汀是第一個完全意義上的選擇性NE再攝取抑製劑（NARI），通過抑制神經元突觸前膜NE再攝取，阻斷NE回收，增加NE效能。即增強中樞神經系統NE功能而發揮抗抑鬱作用，且對5-HT沒有影響或影響較小。
托莫西汀的化學名為N-甲基-3苯基-3-（0-氧甲苯）鹽酸丙胺，商品名為擇思達（Strattera）。是選擇性的去甲腎上腺素（NE）再攝取的抑製劑。早期用於抗抑鬱症，后發現對注意力缺陷多動障礙（ADHD)也有明顯療效。
作用機制：托莫西汀與神經突觸前膜上的NE再攝取運轉體結合，從而提高了突觸間隙中的NE濃度而起到改善多動和注意缺陷癥狀的作用。與中樞神經興奮劑哌甲酯相比，托莫西汀僅提高皮質下區域的NE水平，而不改變該區多巴胺濃度，狀體及邊緣核區細胞外多巴胺濃度。因而不致誘導抽動或加重運動障礙，藥物濫用不良反應發生的機率也較低.
藥物動力學：托莫西汀口服后吸收迅速，受食物影響較小，可空腹或與食物一起服用。服藥后穩態最高血葯濃度時間約為1～2h。95%的托莫西汀與血漿蛋白結合后經細胞色素P450氧化酶（CYP2D6）氧化，生成主要代謝產物4-羥基托莫西汀而起藥效作用，其半衰期為5.2h。但是有5%～10%的北美人和17%的中國人其托莫西汀在體內表現為慢代謝型，半衰期可長達21.6h，其峰值藥物濃度可高出正常代謝型2～3倍。多劑量用藥可能會導致慢代謝型患者的體內藥物積蓄，臨床應用需注意。托莫西汀代謝產物80%以上從尿液中排出，17%從糞便中排泄，3%.
不良反應：托莫西汀用藥的耐受性較好。不良反應主要有食慾下降、噁心、頭暈、頭痛、疲倦、腹痛等，且多在服藥的初期階段發生，多數在1～2周內消失。托莫西汀在部分患者可出現輕度的血壓升高和心率加快，但因心血管反應而撤葯者少見。也不會引起心電圖Q-T間期延長和致命性心律失常。其不良反應的發生率與哌甲酯相似，差異無統計學意義。
注意事項：托莫西汀如與細胞色素P450氧化酶（CYP2D6）抑製藥氟西汀、帕羅西汀等合用，會增加托莫西汀的血葯濃度。與沙丁胺醇合用可使心率加快、血壓升高。中重度肝功能不全及CYP2D6代謝酶缺乏者應酌情減量。窄角型青光眼、半月內服用過環苯丙胺等單胺氧化酶抑製劑藥物的患者，不宜服用托莫西汀。
作為我國ADHD防治指南中的主要推薦藥物之一，托莫西汀可用於治療成人及7歲以上兒童的ADHD。對中樞神經興奮劑治療有嚴重不良反應或治療無效的患者，也有了可選擇的途徑，可試用托莫西汀治療。對中樞神經興奮劑治療部分有效的患者，也可考慮替換或與托莫西汀聯合用藥。由於托莫西汀為選擇性皮質下區NE再攝取的抑制作用，而並不改變該區多巴胺的濃度水平，故更適宜用於ADHD合併抽動障礙的患兒。對於ADHD合併焦慮、抑鬱症，和合併對立違抗障礙（ODD）的患兒，予托莫西汀治療也有幫助。
禮來公司研製開發的鹽酸阿托西汀(atomoxetinehydrochloride)是第一個獲准用於兒童ADHD的非中樞興奮類藥物,2003年在美國首次上市。
阿托西汀對突觸前去甲腎上腺素遞質的再攝取有高度的選擇性抑制作用。本品具有抗抑鬱活性，雖然其確切的作用機制尚不明了，但目前認為，其通過選擇性抑制突觸前去甲腎上腺素的再攝取，提高去甲腎上腺素的功能，對其他神經遞質和受體幾乎沒有親和力。
本品口服后迅速吸收，在強代謝者(EM)和弱代謝者(PM)中的絕對生物利用度分別約為63%和94%。給葯后約1-2小時達血葯峰值。本品可與或不與食物同服。主要經由CYP2D6代謝。對於成年EM和PM,本品平均半衰期(tl/2)分別為5.2h和21.6h。PM的AUC約為EM的10倍。本品主要以4-輕基阿托西汀-O-葡萄糖普酸形式隨尿液排泄(>80%),少量隨糞便排泄（<17%）,極少量以原型藥物排泄(<3%)。本品在6歲以上兒童和青少年中的葯動學與成人相似。
不良反應：最常見不良反應有消化不良、噁心、嘔吐、疲乏、食慾減退、眩暈和情緒波動。
注意事項：禁用於對本品或其它組分過敏者、閉角性青光眼患者和孕婦。高血壓、心動過速、心血管或腦血管疾病患者、使用沙丁胺醇或其它β2激動劑治療者和哺乳期婦女慎用本品。本品不得與單胺氧化酶抑製劑(MAOI)聯用，在停用MAOI2周後方可使用。與氟西汀、帕羅西汀或奎尼丁等CYP2D6抑製劑聯用時需調整本品劑量。6歲以下兒童及老年患者的本品安全性和療效尚未明確。
本品是首個獲准用於6歲及以上兒童和成人ADHD的非中樞興奮類藥物。臨床研究提示，本品用於治療ADHD是安全且耐受性良好的，療效優於安慰劑，但尚未見其作用強於哌甲醋或其他活性藥物的研究報道。