尼松
尼松
尼松（酮咯酸氨丁三醇片），適應症為本品適用於需要阿片水平鎮痛葯的急性較嚴重疼痛的短期治療，通常用於手術后鎮痛，不適用於輕度或慢性疼痛的治療。
本品主要成分及其化學名稱為：（±）-5-苯甲醯-2、3-二氫-1H -吡咯嗪-1-羧酸與2-氨基-2-羥甲基-1、3-丙二醇鹽（1：1）複合物。
其結構式為：
分子式：CHNO·CHNO
分子量： 376.40
本品為白色薄膜衣片，除去包衣后呈白色或類白色。
本品適用於需要阿片水平鎮痛葯的急性較嚴重疼痛的短期治療，通常用於手術后鎮痛，不適用於輕度或慢性疼痛的治療。
10mg(按酮咯酸氨丁三醇計)
口服。本品僅用於酮咯酸氨丁三醇注射劑的後續治療，且和靜注或肌注的連續用藥時間不超過5天。成人靜注或肌注本品后改為口服治療的推薦劑量如下：
65歲以下：肌注單次給葯60mg、靜注單次給葯30mg或30mg多次給葯后，口服首次2片，后每4～6小時口服1片，最大口服劑量不超過40mg/24小時。
65歲或以上、腎損傷或體重小於50kg（110磅）：肌注單次給葯30mg、靜注單次給葯15mg或15mg多次給葯后，口服首次1片，后每4～6小時口服1片，最大口服劑量不超過40mg/24小時。
縮短推薦給葯間隔可能導致增加不良反應的程度和頻率。
尼松
2、臨床報道的可能與酮咯酸氨丁三醇有關的不良反應如下：
·發生率1%以上的：
全身性的：水腫（4%）
心血管：高血壓
皮膚病：瘙癢、疹
胃腸道：噁心（12%），消化不良（12%），胃腸的疼痛（13%），腹瀉（7%），便秘，胃氣脹，胃腸脹痛，嘔吐，口腔炎
血液和淋巴系統：紫癜
神經系統：頭痛（17%），嗜睡（6%），頭暈（7%），出汗
注射部位痛：在多次給葯研究中，約有2%的病人出現此不良反應
·發生率1%或以下的：
全身性的：體重增加，發熱，感染，無力
心血管：悸動，蒼白，暈厥
皮膚病：風疹
胃腸道：胃炎，直腸出血，噯氣，食慾缺乏，食慾增強
血液和淋巴系統：鼻出血，貧血，嗜酸性粒細胞增多
神經系統：震顫，惡夢，幻覺，欣快感，錐體外系統癥狀，眩暈，感覺異常，抑鬱，失眠，神經質，口乾，異常思維，注意力無法集中，運動機能亢進，麻痹
呼吸系統：呼吸困難，肺水腫，鼻炎，咳嗽
特殊感覺：味覺異常，視覺異常，視力模糊，耳鳴，喪失聽覺
泌尿生殖系統：血尿，蛋白尿，少尿，尿瀦留，多尿，尿頻
3、用藥不當或增加劑量會增加不良反應發生率。
4、上市后不良反應監測：
全身性的：過敏性反應，喉水腫，舌水腫，血管性水腫，肌痛
心血管系統：低血壓，潮紅
皮膚病：萊爾綜合征（Lyell’s syndrome），史-約綜合征（Stevens-Johnson syndrome），脫落性皮膚炎，斑丘疹，風疹
胃腸道：消化性潰瘍，胃腸道出血，胃腸道穿孔，黑糞，急性胰腺炎，嘔血，食管炎
血液和淋巴系統：術后傷口出血，血小板數減少，白細胞數減少
肝：肝炎，肝衰竭，膽汁鬱積性黃疸
神經系統：驚厥，精神病，無菌性腦膜炎
呼吸系統：氣喘，支氣管痙攣
泌尿生殖系統：急性腎功能衰竭，肋痛（伴有或無血尿或氮質血症），間質性腎炎，低鈉血症，高鉀血症，溶血尿毒症綜合征
5、根據對約10000名使用酮咯酸氨丁三醇的病人進行上市后非隨機跟蹤研究，結果表明其存在胃腸道嚴重出血的危險性，程度與劑量有關（見下表），這種現象在日平均劑量超過60mg/日的老年病人中更為常見。
靜注或肌注酮咯酸氨丁三醇5天後不良反應監測表
1、活動性消化性潰瘍、近期出現過胃腸道出血或穿孔的患者或有消化性潰瘍或胃腸道出血病史的患者禁用本品。
2、腎功能損傷及血容不足引起腎功能衰竭的患者禁用本品。
3、臨產、分娩婦女及哺乳期婦女禁用本品。
4、有酮咯酸氨丁三醇過敏史及對阿司匹林或其他非甾體抗炎葯過敏的患者禁用本品。
5、本品禁用於大型手術前的止痛預防或手術中止痛，及需緊急止血時的手術中；因為受手術中止血的限制有增加出血的危險性。
6、本品有抑制血小板功能，疑有或確診有腦血管出血，有出血傾向、止血不完全和高危的出血患者禁用本品。
7、由於本品含乙醇成分，禁用於鞘內或硬膜外給葯。
8、由於非甾體抗炎葯產生的嚴重副作用有累積的可能性，故本品禁與5-氨基水楊酸或其他非甾體抗炎葯並用。
9、本品禁與硫酸嗎啡、鹽酸杜冷丁、鹽酸異丙嗪或安泰樂於小容器（如注射器）內混合，否則會導致酮咯酸析出。
10、本品禁與丙磺舒並用。
1、肝功能損傷或有肝病史的病人慎用。本品可能會引起肝酶升高，肝功能不良的病人使用本品有進一步增加肝臟反應的可能性。患者使用本品期間若出現肝功能異常應立即停止用藥。
3、應用本品期間應密切觀察患者反應，定期檢查血象和出血、凝血時間、腎功能等，成年患者連續給葯不得超過5天。
本品可透過胎盤屏障，禁用於孕婦。本品可分泌進入乳汁，儘管其量極少，但哺乳期婦女仍須禁用。
不推薦本品用於2歲以下兒童。本品僅以單次靜注或肌注給藥方式用於兒童，肌注劑量不超過30mg，靜注劑量不超過15mg。
老年人使用時需特別慎重或減少用量。
2、本品口服製劑和丙璜舒聯合用藥能降低酮咯酸的清除率，並明顯增加了酮咯酸的血漿濃度水平（總AUC從5.4μg/h/ml增至17.8μg/h/ml，約增高三倍），半衰期約延長2倍，從6.6小時延長至15.1小時，因此，本品禁與丙璜舒聯合應用。
3、對血量正常的健康受試者靜注/肌注本品時，速尿的利尿效果降低約20%。
4、有報道表明，同時給予氨甲喋呤和一些非甾體抗炎葯將降低氨甲喋呤的清除率，使其毒性加大。但本品對氨甲喋呤清除率的影響尚未進行研究。
5、有報道表明，前列腺素合成抑製藥抑制腎臟中鋰的清除，導致血漿中鋰濃度的升高。目前，尚無本品對血漿鋰的作用的研究資料，但使用酮咯酸氨丁三醇時出現血漿中鋰濃度升高的事件已有報道。
6、本品與非去極化肌肉鬆弛葯可能發生相互作用，而導致呼吸暫停，但尚缺乏這方面的正式研究資料。
7、本品和ACE抑製劑聯合用藥有增加腎功能損傷的可能性，尤其是對血容衰竭的病人這種危險性更大。
9、本品與神經系統藥物（氟西汀、替沃噻噸、阿普唑侖）聯合用藥時，有使患者產生幻覺的可能性。
10、本品與嗎啡聯合用藥治療術后疼痛未見不良相互作用；但勿將本品和嗎啡混合在同一個注射器中注射。
11、無動物或人體試驗證明本品是否誘導或抑制肝酶，肝酶影響酮咯酸氨丁三醇或其他藥物的代謝。
本品與其他非甾體抗炎葯一樣，使用過量時可能出現嗜睡、昏睡、噁心、嘔吐和上腹痛等一般癥狀，通常進行支持性護理即可消除。使用本品過量還有可能出現胃腸道出血。極少情況出現高血壓、急性腎功能衰竭、呼吸抑制、昏迷和發生過敏樣反應。
曾有報道多次過量注射本品導致腹痛和消化性潰瘍，停葯后恢復正常。代謝性酸中毒亦有報道。單次過量給予酮咯酸氨丁三醇分別出現腹痛、噁心、嘔吐、氣喘、消化性潰瘍和/或糜爛性胃炎、腎功能障礙，這些癥狀在停葯后消失。
使用本品過量的病人必須對症給予支持性護理。無指定解毒藥。血液透析不能很好地清除本品。
成年病人：對普通外科手術（矯形外科、婦產科和開腹手術）和口腔外科手術（智牙拔除術）具中度至重度疼痛的患者，採用雙盲、單-重複給葯、平行設計，研究肌內注射、靜脈注射和口服酮咯酸氨丁三醇的術后止痛效果。對照組選用哌替啶或嗎啡肌注，或直接通過PCA泵靜注。結果如下：
接受短期治療的患者，肌內注射酮咯酸氨丁三醇或嗎啡3天（少數病人5天），酮咯酸氨丁三醇30mg的止痛療效介於嗎啡6mg和12mg之間，在肌內注射酮咯酸氨丁三醇的第一個小時開始產生止痛作用。根據需要靜注酮咯酸氨丁三醇時，其30mg的止痛效果等同於一次或兩次靜注嗎啡4mg。且酮咯酸氨丁三醇比對照葯哌替啶或嗎啡的作用時間更長。
很少有臨床對照試驗連續5天靜注酮咯酸氨丁三醇，因大部分患者只給葯3天或更少。靜注酮咯酸氨丁三醇的不良反應與肌注相似，因為兩種給葯途徑的葯代動力學和生物等效性（AUC、清除率、血漿半衰期）相似。
兒科病人：兒科病人單劑量肌注或靜注酮咯酸氨丁三醇與安慰組相比較，可減少阿片類止痛藥的用量。這證實了酮咯酸對兒科病人具有止痛療效。
聯合阿片類藥物的臨床研究
臨床研究表明，酮咯酸氨丁三醇與阿片類藥物聯合用藥，用於手術后疼痛的治療時，可大大減少阿片類藥物的用量，且聯合用藥止痛效果更明顯。這種聯合用藥對可能有阿片類藥物併發症的病人是有效的。但酮咯酸氨丁三醇不得與阿片類藥物於同一注射器中混合給葯。
藥理作用
毒理研究
遺傳毒性：
酮咯酸氨丁三醇Ames試驗、程序外DNA合成與修複試驗、正向突變試驗、小鼠微核試驗結果陰性，中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗結果陽性。
生殖毒性：
雄性和雌性大鼠分別經口給予酮咯酸氨丁三醇9mg/kg（人AUC的0.9倍）和16mg/kg（人AUC的1.6倍）對生育力未見損害。家兔和大鼠在致畸敏感期經口給予酮咯酸氨丁三醇3.6mg/kg（人AUC的0.37倍）和10mg/kg（人AUC的1.0倍），未見胎仔致畸作用。大鼠圍產期經口給予酮咯酸氨丁三醇1.5mg/kg（人AUC的0.14倍）引起難產，幼仔死亡率較高。
致癌性：
小鼠經口給予酮咯酸氨丁三醇2mg/kg/天連續18個月，大鼠經口給予5mg/kg/天連續24個月，未見致癌性。
本品主要組分酮咯酸氨丁三醇是由左旋、右旋異構體組成的消旋體，其右旋S（+）異構體具有止痛作用。
對酮咯酸氨丁三醇葯代動力學特性的比較研究結果表明，對成人而言，其口服、肌注的生物利用度等同於靜注。成人以推薦劑量按不同給葯途徑單劑量給葯時，口服、肌注和靜注的體內清除率不變。這表明成人單次和多次口服、肌注和靜注給葯，其葯代動力學呈線形。加大給藥劑量，體內血葯濃度隨之呈線性遞增。
吸收：本品口服吸收率可達100%。但高脂食物能影響本品的口服吸收，使其血漿峰濃度降低，並使達峰時間推遲約1小時；制酸劑不影響本品的吸收。
分佈：本品吸收后與血清蛋白結合率較高，在治療濃度時可達99%。本品單劑量給葯后，最大分佈容積（V）為13升。
代謝：本品主要經肝臟代謝。
排泄：本品主要經腎臟排泄；大約給藥劑量92%的藥物經腎隨尿液排出，其中40%為代謝物，60%為酮咯酸原形物。還有大約給藥劑量6%的藥物自糞便中排泄。研究表明，正常成人（n=37）靜注30mg酮咯酸氨丁三醇的總清除率為0.030（0.017～0.051）L/h/kg。酮咯酸氨丁三醇左旋異構體的清除率比右旋異構體快2倍，且清除率與給葯途徑無關。這意味著左右旋異構體血漿濃度比值將隨時間的推移而下降。在體內左右旋異構體之間，其構型幾乎不能相互轉換。
酮咯酸氨丁三醇左旋異構體的半衰期約為2.5小時（SD±0.4），右旋異構體的半衰期約為5小時（SD±1.7），消旋體的半衰期在5～6小時範圍內。
積蓄：本品對健康人群（n=13）的實驗表明，本品按臨床推薦劑量每隔6小時靜注給葯一次，連續5天，其在第4次給葯后即可達到穩態血葯濃度，Cmax在第1天和第5天的無明顯差異。
尚無特殊人群（老年患者、小兒、腎功能衰竭或肝病患者）藥物積蓄研究報道。
特殊人群的葯代動力學
老年患者：僅根據單劑量給葯研究數據，老年人（65～78歲）酮咯酸氨丁三醇消旋體的半衰期比年輕健康志願者（24～35歲）長5～7小時。兩組人群的Cmax幾乎無差異。
兒童：給予10名4～8歲兒童單劑量靜注酮咯酸氨丁三醇（0.5mg/kg），平均半衰期為6小時（3.5～10小時）。兒科病人酮咯酸的分佈容積和清除率相當於成年人的2倍。尚無兒科病人肌內注射酮咯酸氨丁三醇的葯動學研究數據。
腎功能不全患者：僅根據單劑量給葯研究數據，腎損傷病人酮咯酸氨丁三醇半衰期為6～19小時，其腎損傷程度決定本品的半衰期長短。
肝功能不全：7名肝病患者酮咯酸氨丁三醇半衰期、AUC和Cmax值與健康志願者相比較沒有明顯不同。
遮光，密封，置乾燥處保存。
鋁塑包裝，包裝規格為24片/盒、36片/盒、48片/盒。
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