酮咯酸氨丁三醇注射液

酮咯酸氨丁三醇，是一種非甾體抗炎葯，適用於需要阿片水平鎮痛葯的急性中重度疼痛的短期治療(成人治療期一般不超過5天)。不適用於輕度或慢性疼痛的治療。本品為強力非甾體抗炎止痛藥，使用時有產生嚴重的不良反應的可能，尤其是在用藥不當的情況下。超過推薦劑量大劑量使用本品不會增加療效，反而會增加發生嚴重不良反應的風險。1．對胃腸道影響：本品使用過程中可能出現嚴重的胃腸道副反應，如潰瘍、出血和穿孔等癥狀。在藥物使用過程中，隨時會發生這些不良反應，發生前也沒有任何預兆。因此，活動性消化性潰瘍、近期出現過胃腸道出血或穿孔的患者、或有消化性潰瘍或胃腸道出血病史的患者禁用。2．對腎臟影響：腎功能損傷及血容不足引起腎功能衰竭的患者禁用。3．出血的危險性：本品有抑制血小板功能，疑有或確診有腦血管出血，有出血傾向、止血不完全和高危的出血患者禁用。4．過敏性：由於使用酮咯酸氨丁三醇的患者出現過從支氣管痙攣到過敏性休克等過敏性反應，因此首次注射酮咯酸氨丁三醇(靜注/肌注)時有必要採用適當的抗過敏措施，有酮咯酸氨丁三醇過敏史、對阿司匹林或其他非甾體抗炎葯過敏的患者禁用。5．臨產、分娩婦女和哺乳期婦女：由於酮咯酸氨丁三醇會影響胎動和子宮收縮，因此禁用於臨產和分娩婦女；本品的前列腺素合成抑制作用對新生兒存在潛在的不良影響，故忌用於哺乳期婦女。6．與非甾體抗炎葯的聯合用藥：由於非甾體抗炎葯產生的嚴重副作用有累積的可能性，故本品不宜與5-氨基水楊酸或其他非甾體抗炎葯並用。7．用法用量：本品靜注或肌注以及和口服給葯的持續時間不能超過5天。8．特殊人群：對以下患者給葯時需調整劑量：年齡大於65周歲或體重低於50公斤的患者及血清肌酐含量增高的患者，日總劑量應不超過60 mg。本品對小兒僅以靜注/肌注方式單次給葯，肌注劑量不超過30 mg，靜注不超過15 mg。

主要成份：酮咯酸氨丁三醇

輔料成份：氯化鈉、氫氧化鈉、磷酸二氫鉀

化學名稱為：(±)5-苯甲醯基-2，3-二氫-1H-吡咯嗪-1-羧酸與2-氨基-2-(羥甲基)1，3-丙二醇(1∶1)的化合物

化學結構式：

分子式：C15H13N03·C4H11N03

分子量：376.41

本品為微黃綠色的澄明液體。

本品適用於需要阿片水平鎮痛葯的急性較嚴重疼痛的短期治療，通常用於手術后鎮痛，不適用於輕度或慢性疼痛的治療。

1ml∶30 mg

成人：本品和口服酮咯酸氨丁三醇連續用藥時間一般不超過5天，酮咯酸氨丁三醇口服製劑僅用於注射劑的後續治療。本品靜注時間不少於15秒；肌注緩慢給葯，並注射於肌內較深部位。靜注或肌注后30分鐘內開始產生止痛作用，1～2小時后達到最大止痛效果，止痛作用持續時間4-6小時。

兒科病人：本品對年齡在2～l6歲的兒科病人的單劑量使用的安全性和有效性已得到證實；但缺乏對兒科病人多次給葯的研究資料。本品對2歲以下小兒的安全性和有效性還沒有得到確定。

本品與嗎啡或哌替啶聯合用藥可減少阿片類藥物的用量。

單次給葯：下面治療劑量僅適用於單次給葯。成年病人：肌注劑量：65歲以下：一次60 mg；65歲或以上、腎損傷或體重低於50 kg：一次30 mg。靜注劑量：65歲以下：30 mg；65歲或以上、腎損傷或體重低於50 kg：一次15 mg。兒科病人(2～16歲)：兒科病人僅接受單次給葯，注射劑量如下：肌注劑量：一次l mg/kg，最大劑量不超過30 mg。靜注劑量：一次0．5mg/kg，最大劑量不超過15mg。

成人多次給葯：靜注或肌註：65歲以下：建議每6小時靜注或肌注30 mg，最大日劑量不超過120 mg。65歲或以上、腎損傷或體重低於50 kg(110磅)：建議每6小時靜注或肌注15mg，最大日劑量不超過60 mg。

對於反跳性疼痛，無需增大給藥劑量或者頻率。除非屬於禁忌，應考慮同時給予低劑量阿片類藥物來消除疼痛。

1、本品臨床治療過程中可能會發生的併發症有：胃腸道潰瘍、出血、穿孔，手術后出血，腎功能衰竭，過敏及過敏樣反應和肝功能衰竭。

2、臨床報道的可能與酮咯酸氨丁二醇有關的不良反應如下：·發生率l%以上的：全身性的：水腫(4%)心血管：高血壓皮膚病：瘙癢、疹胃腸道：噁心(12%)，消化不良(12%)，胃腸的疼痛(13%)，腹瀉(7%)，便秘，胃氣脹，胃腸脹痛，嘔吐，口腔炎血液和淋巴系統：紫癜神經系統：頭痛(17%)，嗜睡(6%)，頭暈(7%)，出汗注射部位痛：在多次給葯研究中，約有2%的病人出現此不良反應·發生率1%或以下的：全身性的：體重增加，發熱，感染，無力心血管：悸動，蒼白，暈厥皮膚病：風疹胃腸道：胃炎，直腸出血，噯氣，食慾缺乏，食慾增強血液和淋巴系統：鼻出血，貧血，嗜酸性粒細胞增多神經系統：震顫，惡夢，幻覺，興快感，椎體外系統癥狀，眩暈，感覺異常，抑鬱，失眠，神經質，口乾，異常思維，注意力無法集中，運動機能亢進，麻痹呼吸系統：呼吸困難，肺水腫，鼻炎，咳嗽特殊感覺：味覺異常，視覺異常，視力模糊，耳鳴，喪失聽覺泌尿生殖系統：血尿，蛋白尿，少尿，尿瀦留，多尿，尿頻。

3、用藥不當或增加劑量會增加不良反應發生率。

4、上市后不良反應監測：全身性的：過敏性反應，喉水腫，舌水腫，血管性水腫，肌痛心血管系統：低血壓，潮紅皮膚病：萊爾綜合征(Lyell’s syndrome)，史-約綜合征(Stevens-Johnson syndrome)，脫落性皮膚炎，斑丘疹，風疹胃腸道：消化性潰瘍，胃腸道出衄，胃腸道穿孔，黑糞，急性胰腺炎，嘔血，食管炎血液和淋巴系統：術后傷口出血，血小板數減少，白細胞數減少肝：肝炎，肝衰竭，膽汁鬱積性黃疸神經系統：驚厥，精神病，無菌性腦膜炎呼吸系統：氣喘，支氣管痙攣泌尿生殖系統：急性腎功能衰竭，肋痛(伴有或無血尿或氮質血症)，間質性腎炎，低鈉血症，高鉀血症，溶血尿毒症綜合征5、根據對約10000名使用酮咯酸氨丁三醇的病人進行上市后非隨機跟蹤研究，結果表明其存在胃腸道嚴重出血的危險性，程度與劑量有關(見下表)，這種現象在日平均劑量超過60 mg/日的老年病人中更為常見。

靜注或肌注酮咯酸氨丁三醇5天後不良反應監測表

1、活動性消化性潰瘍、近期出現過胃腸道出血或穿孔的患者或有消化性潰瘍或胃腸道出血病史的患者禁用本品。

2、腎功能損傷及血容不足引起腎功能衰竭的患者禁用本品。

3、臨產、分娩婦女及哺乳期婦女禁用本品。

4、有酮咯酸氨丁三醇過敏史及對阿司匹林或其他非甾體抗炎葯過敏的患者禁用本品。

5、本品禁用於大型手術前的止痛預防或手術中止痛，及需緊急止血時的手術中：因為受手術中止血的限制有增加出血的危險性。

6、本品自有抑制血小板功能，疑有或確診有腦血管出血，有出血傾向、止血不完全和高危的出血患者禁用本品。

7、由於非甾體抗炎葯產生的嚴重副作用有累積的可能性，故本品禁與5-氨基水楊酸或其他非甾體抗炎葯並用。

8、本品禁與硫酸嗎啡、鹽酸杜冷丁、鹽酸異丙嗪或安泰樂於小容器(如注射器)內混合，否則會導致酮咯酸析出。

9、本品禁與丙磺舒並用。

10、重度心力衰竭患者。

1、避免與其它非甾體抗炎葯，包括選擇性COX-2抑製劑合併用藥。

2、根據控制癥狀的需要，在最短治療時間內使用最低有效劑量，可以使不良反應降到最低。

3、在使用所有非甾體抗炎葯治療過程中的任何時候，都可能出現胃腸道出血、潰瘍和穿孔的不良反應，其風險可能是致命的。這些不良反應可能伴有或不伴有警示癥狀，也無論患者是否有胃腸道不良反應史或嚴重的胃腸事件病史。既往有胃腸道病史(潰瘍性大腸炎，克隆氏病)的患者應謹慎使用非甾體抗炎葯，以免使病情惡化。當患者服用該葯發生胃腸道出血或潰瘍時，應停葯。老年患者使用非甾體抗炎葯出現不良反應的頻率增加，尤其是胃腸道出血和穿孔，其風險可能是致命的。

4、針對多種COX-2選擇性或非選擇性NSAIDs藥物持續時間達3年的臨床試驗顯示，本品可能引起嚴重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中風的風險增加，其風險可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2選擇性或非選擇性藥物，可能有相似的風險。有心血管疾病或心血管疾病危險因素的患者，其風險更大。即使既往沒有心血管癥狀，醫生和患者也應對此類事件的發生保持警惕。應告知患者嚴重心血管安全性的癥狀和/或體征以及如果發生應採取的步驟。患者應該警惕諸如胸痛、氣短、無力、言語含糊等癥狀和體征，而且當有任何上述癥狀或體徵發生后應該馬上尋求醫生幫助。

5、和所有非甾體抗炎葯(NSAIDs)一樣，本品可導致新發高血壓或使已有的高血壓癥狀加重，其中的任何一種都可導致心血管事件的發生率增加。服用噻嗪類或髓袢利尿劑的患者服用非甾體抗炎葯(NSAIDs)時，可能會影響這些藥物的療效。高血壓病患者應慎用非甾體抗炎葯(NSAIDs)，包括本品。在開始本品治療和整個治療過程中應密切監測血壓。

6、NSAIDs，包括本品可能引起致命的、嚴重的皮膚不良反應，例如剝脫性皮炎、Stevens Johnson綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死溶解症(TEN)。這些嚴重事件可在沒有徵兆的情況下出現。應告知患者嚴重皮膚反應的癥狀和體征，在第一次出現皮膚皮疹或過敏反應的其他徵象時，應停用本品。

7、肝功能損傷或有肝病史的病人慎用。本品可能會引起肝酶升高，肝功能不良的病人使用本品有進一步增加肝臟反應的可能性。患者使用本品期間若出現肝功能異常應立即停止用藥。

8、使用本品還可能出現體液瀦留、水腫、氯化鈉瀦留、少尿、血清尿素氮和肌酐升高等癥狀，故心臟代償失調、高血壓或有相似癥狀的患者應慎用。

9、應用本品期間應密切觀察患者反應，定期檢查血象和出血、凝血時間、腎功能等，成年患者連續給葯不得超過5天。

本品可透過胎盤屏障，禁用於孕婦。本品可分泌進入乳汁，儘管其量極少，但哺乳期婦女仍須禁用。

不推薦本品用於2歲以下兒童。本品僅以單次靜注或肌注給藥方式用於兒童，肌注劑量不超過30 mg，靜注劑量不超過15 mg。

老年人使用時需特別慎重或減少用量。

1、尚無研究資料明確證實本品和華法林、地高辛、水楊酸鹽及肝素之間的相互作用，但對使用抗凝劑的病人給予本品時需極其慎重，並需對病人進行密切觀察。

2、本品口服製劑和丙璜舒聯合用藥能降低酮咯酸的清除率，並明顯增加了酮咯酸的血漿濃度水平(總AUC從5.4μ g/h/ml增至l7.8 μ g/h/ml，約增高三倍)，半衰期約延長2倍，從6.6小時延長至15.1小時，因此，本品禁與丙璜舒聯合應用。

3、對血量正常的健康受試者靜注/肌注本品時，速尿的利尿效果降低約20%。

4、有報道表明，同時給予氨甲喋呤和一些非甾體抗炎葯將降低氨甲喋呤的清除率，使其毒性加大。但本品對氨甲喋呤清除率的影響尚未進行研究。

5、有報道表明，前列腺素合成抑製藥抑制腎臟中鋰的清除，導致血漿中鋰濃度的升高。目前，尚無本品對血漿鋰的作用的研究資料，但使用酮咯酸氨丁三醇時出現血漿中鋰濃度升高的事件已有報道。

6、本品與非去極化肌肉鬆弛葯可能發生相互作用，而導致呼吸暫停，但尚缺乏這方面的正式研究資料。

7、本品和ACE抑製劑聯合用藥有增加腎功能損傷的可能性，尤其是對血容衰竭的病人這種危險性更大。

8、本品和抗癲癇藥物(苯妥英，卡馬西平)聯合用藥時可能發生癲癇，但這種可能性極小。

9、本品與神經系統藥物(氟西汀、替沃噻噸、阿普唑侖)聯合用藥時，有使患者產生幻覺的可能性。

10、本品與嗎啡聯合用藥治療術后疼痛未見不良相互作用；但勿將本品和嗎啡混合在同一個注射器中注射。

11、無動物或人體試驗證明本品是否誘導或抑制肝酶，肝酶影響酮咯酸氨丁三醇或其他藥物的代謝。

本品與其他非甾體抗炎葯一樣，使用過量時可能出現嗜睡、昏睡、噁心、嘔吐和上腹痛等一般癥狀，通常進行支持性護理即可消除。使用本品過量還有可能出現胃腸道出血。極少情況出現高血壓、急性腎功能衰竭、呼吸抑制、昏迷和發生過敏樣反應。曾有報道多次過量注射本品導致腹痛和消化性潰瘍，停葯后恢復正常。代謝性酸中毒亦有報道。單次過量給予酮咯酸氨丁三醇分別出現腹痛、噁心、嘔吐、氣喘、消化性潰瘍和/或糜爛性胃炎、腎功能障礙，這些癥狀在停葯后消失。使用本品過量的病人必須對症給予支持性護理。無指定解毒藥。血液透析不能很好地清除本品。

藥理作用酮咯酸氨丁三醇是一種非甾體類抗炎葯，能抑制前列腺素生物合成，生物活性與其S-型有關。動物研究顯示酮咯酸氫丁三醇有鎮痛作用，無鎮靜或抗焦慮作用。毒理研究遺傳毒性：酮咯酸氨丁三醇Ames試驗、程序外DNA合成與修複試驗、正向突變試驗、小鼠微核試驗結果陰性，中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗結果陽性。生殖毒性：雄性和雌性大鼠分別經口給予酮咯酸氨丁三醇9mg/kg(人AUC的0.9倍)和16mg/kg(人AUC的1.6倍)對生育力未見損害。家兔和大鼠在致畸敏感期經口給予酮咯酸氨’丁三醇3.6mg/kg(人AUC的0.37倍)和10mg/kg(人AUC的1.0倍)，未見胎仔致畸作用。大鼠圍產期經口給予酮咯酸氨丁三醇l.5mg/kg(人AUC的0.14倍)引起難產，幼仔死亡率較高。致癌性：小鼠經口給予酮咯酸氨丁三醇2mg/kg/天連續l8個月，大鼠經口給予5mg/kg/天連續24個月，未見致癌性。

本品主要組分酮咯酸氨丁三醇是由左旋、右旋異構體組成的消旋體，其右旋S(+)異構體具有止痛作用。對酮咯酸氨丁三醇葯代動力學特性的比較研究結果表明，對成人而言，其口服、肌注的生物利用度等同於靜注。成人以推薦劑量按不同給葯途徑單劑量給葯時，口服、肌注和靜注的體內清除率不變。這表明成人單次和多次口服、肌注和靜注給葯，其葯代動力學呈線形。加大給藥劑量，體內血葯濃度隨之呈線性遞增。

吸收：本品口服吸收率可達100%。但高脂食物能影響本品的口服吸收，使其血漿峰濃度降低，並使達峰時間推遲約1小時；制酸劑不影響本品的吸收。

分佈：本品吸收后與血清蛋白結合率較高，在治療濃度時可達99%。本品單劑量給葯后，最大分佈容積(ν β)為13升。

代謝：本品主要經肝臟代謝。排泄：本品主要經腎臟排泄；大約給藥劑量92%的藥物經腎隨尿液排出，其中40%為代謝物，60%為酮咯酸原形物。還有大約給藥劑量6%的藥物自糞便中排泄。研究表明，正常成人(n=37)靜注30mg酮咯酸氨丁三醇的總清除率為0.030(0.017～0.051)L/h/kg。酮咯酸氨丁三醇左旋異構體的清除率比右旋異構體快2倍，且清除率與給葯途徑無關。這意味著左右旋異構體血漿濃度比值將隨時間的推移而下降。在體內左右旋異構體之間，其構型幾乎不能相互轉換。酮咯酸氨丁三醇左旋異構體的半衰期約為2.5小時(SD±0.4)，右旋異構體的半衰期約為5小時(sD±1.7)，消旋體的半衰期在5～6小時範圍內。

積蓄：本品對健康人群(n=13)的實驗表明，本品按臨床推薦劑量每隔6小時靜注給葯一次，連續5天，其在第4次給葯后即可達到穩態血葯濃度，Cmax在第1天和第5天的無明顯差異。尚無特殊人群(老年患者、小兒、腎功能衰竭或肝病患者)藥物積蓄研究報道。

特殊人群的葯代動力學老年患者：僅根據單劑量給葯研究數據，老年人(65～78歲)酮咯酸氨丁三醇消旋體的半衰期比年輕健康志願者(24～35歲)長5～7小時。兩組人群的Cmax幾乎無差異。

兒童：給予10名4～80歲兒童單劑量靜注酮咯酸氨丁三醇(0.5mg/kg)，平均半衰期為6小時(3.5～10小時)。兒科病人酮咯酸的分佈容積和清除率相當於成年人的2倍。尚無兒科病人肌內注射酮咯酸氨丁三醇的葯動學研究數據。

腎功能不全患者：僅根據單劑量給葯研究數據，腎損傷病人酮咯酸氨丁三醇半衰期為6～19小時，其一腎損傷程度決定本品的半衰期長短。

肝功能不全：7名肝病患者酮咯酸氨丁三醇半衰期、AUC和Cmax值與健康志願者相比較沒有明顯不同。臨床用藥研究成年病人：對普通外科手術(矯形外科、婦產科和開腹手術)和口腔外科手術(智牙拔除術)具中度至重度疼痛的患者，採用雙盲、單一重複給葯、平行設計，研究肌內注射、靜脈注射和口服酮咯酸氨丁三醇的術后止痛效果。對照組選用哌替啶或嗎啡肌注，或直接通過PCA泵靜注。

結果如下：接受短期治療的患者，肌內注射酮咯酸氨丁三醇或嗎啡3天(少數病人5天)，酮咯酸氨丁三醇30 mg的止痛療效介於嗎啡6 mg和12 mg之間，在肌內注射酮咯酸氨丁三醇的第一個小時開始產生止痛作用。根據需要靜注酮咯酸氨丁三醇時，其30 mg的止痛效果等同於一次或兩次靜注嗎啡4 mg。且酮咯酸氨丁三醇比對照葯哌替啶或嗎啡的作用時間更長。很少有臨床對照試驗連續5天靜注酮咯酸氨丁三醇，因大部分患者只給葯3天或更少。靜注酮咯酸氨丁三醇的不良反應與肌注相似，因為兩種給葯途徑的葯代動力學和生物等效性(AUC、清除率、血漿半衰期)相似。

兒科病人：兒科病人單劑量肌注或靜注酮咯酸氨丁三醇與安慰組相比較，可減少阿片類止痛藥的用量。這證實了酮咯酸對兒科病人具有止痛療效。聯合阿片類藥物的臨床研究臨床研究表明，酮咯酸氨丁三醇與阿片類藥物聯合用藥，用於手術后疼痛的治療時，可大大減少阿片類藥物的用量，且聯合用藥止痛效果更明顯。這種聯合用藥對可能有阿片類藥物併發症的病人是有效的。

遮光，密閉，在陰涼(不超過20℃)乾燥處保存。

安瓿瓶，5支/盒，l0支/盒。

24個月

YBH02462009