阿片肽

阿片肽是免疫系統中重要的調節因子，它們的釋放受應激的影響，提示阿片肽可能是應激引起的免疫調節的介質。

一般情況：阿片肽是一類原先在中樞神經系統發現，並加以廣泛研究的神經激素，共分三大類：內啡肽、腦啡肽、強啡肽，它們的作用常被納絡酮（阿片受體拮抗劑）逆轉或抑制。和中樞神經系統一樣，外周阿片受體主要有μ、δ、κ受體，其中以μ受體作用最突出。δ受體其次。在外周阿片受體分佈於心、腎、腎上腺、胃腸組織等，在皮膚真皮淺層遊離的感覺神經末梢有μ受體的廣泛分佈。阿片肽受體是7次跨膜、g蛋白偶聯受體。鉀離子通道可能參與了阿片肽信息傳遞過程。最近的研究發現免疫系統細胞不但膜上有阿片樣受體，還能釋放阿片肽。周圍神經系統可能也產生阿片肽。外周炎性細胞中含量最多的為β-內啡肽，其次為腦啡肽，而強啡肽含量較少。藥物學技術已證明，在某種程度上免疫細胞上的阿片樣結合位點具有可飽和性和高親和力。許多研究結果表明，因阿片肽濃度的不同及機體免疫狀態的差別，阿片肽可能增強或抑制免疫功能，亦即雙向調節功能，但其具體機理尚不明確，有待於進一步探討研究。

plotnikoff等1976年首先研究發現腦啡肽可能調節與神經網路相關的情緒、煩惱、聽源性癲癇等，而且它的神經調節作用在應激引起的免疫系統改變中也起同樣作用。1979年，wybran等首先證實met-腦啡肽樣和嗎啡樣受體存在於血淋巴細胞上，hazun等證實人淋巴受體母細胞株上有β-內啡肽。這兩個發現進一步推動了人們對阿片肽、應激和免疫系統三者之間的關係研究。

內源性阿片肽

endogeneous opioid peptide

存在於體內的具有阿片樣作用的多肽物質，1970年代初期才發現。1974年，英國人從豬腦組織中分離得到兩種5肽，用生物學分析法證明這兩種小分子肽具有和嗎啡相似的生物效應，這種效應可以被納絡酮逆轉，於是命名為腦啡肽，意思是腦內的嗎啡肽，又稱內源性阿片樣肽，簡稱EOP。

已知的EOP,大致分為三類:①腦啡肽。包括甲啡肽和亮啡肽。②內啡肽。研究證明,β促脂素(β-LPH)的第61～91位是一個獨立的多肽，具有比甲啡肽強得多的阿片樣生物活性，這個31個氨基酸的多肽就是β-內啡肽(β-EP)。③強啡肽和新啡肽。分別為13肽和15肽，它們氨基端的頭5個氨基酸和亮啡肽完全一致。強啡肽是目前已知的活力最強的EOP,它的生物活性比亮啡肽大700倍。

腦啡肽在體內分佈很廣，以神經系統為主，腎上腺髓質、胃腸道及胰腺等也有分佈。在中樞神經系統，以紋狀體、下丘腦和韁核的含量最高，尤其是紋狀體的蒼白球、下丘腦的視前區，那裡有很多生成腦啡肽的神經細胞，這些神經細胞周圍的神經纖維中亦含很高濃度的腦啡肽。濃度稍低的是中央導水管旁灰質和腦幹，那裡也有分泌細胞。大腦皮質、小腦的廣泛區域腦啡肽的含量較低，那裡主要存在著含腦啡肽的神經纖維。脊髓膠質、交感神經節細胞、胃腸道粘膜下的神經細胞以及腎上腺髓質細胞也可以合成腦啡肽。腦啡肽的生成與很多多肽激素相似，先合成一個大分子的前體分子，經蛋白酶的作用逐步成熟，生成有生物活性的腦啡肽。腦啡肽的生成特點是一分子的前體中常含有幾分子的甲啡肽和亮啡肽。

內啡肽的分佈沒有腦啡肽那樣廣。主要分佈在垂體前葉、中葉以及下丘腦的弓狀核細胞。弓狀核神經細胞發出的神經纖維可以伸展到下丘腦的其他部分、丘腦、前連合附近等。內啡肽和腦啡肽來自不同的前體。內啡肽是和促腎上腺皮質激素(ACTH)一起生成的。它們由相同的細胞生成，來自同一前體分子。包含內啡肽、促黑素(MSH)和ACTH的結構，所以命名為 pro-opio-melano-cortin,簡稱POMC，意思是內啡肽、促黑素(MSH)和ACTH的共同前身物。

強啡肽類在垂體後葉和黑質中的濃度最高，它們的生物合成方式尚無詳細研究。

阿片肽受體　內源性阿片肽的作用是通過和靶細胞膜上的阿片受體結合后產生的。阿片受體有多種亞型。最初有人提出有三種，後來有人提出至少有五種：μ-，δ-，κ-，ε-，σ-。阿片受體激動劑，包括外源的阿片生物鹼和內源性阿片肽，可以與一種或一種以上的阿片受體結合；阿片受體拮抗劑納絡酮對μ-受體很起作用，小劑量納絡酮就可以逆轉μ-受體和阿片配基的作用，對δ-和κ-受體相對起作用，要在很高濃度時納絡酮才能抑制κ-和δ-受體和配基的結合。

測定阿片類物質藥理作用的經典方法有兩種：豚鼠十二指腸法 (GPI)及小白鼠附睾法(MVD)。GPI法測定的主要是μ-受體，它對嗎啡特別敏感。MVD中的優勢受體是δ-受體，它對嗎啡相對不敏感，對腦啡肽，尤其是亮啡肽敏感。兩法對β-內啡肽的敏感性相似，所以有人認為 β-內啡肽的特異受體可能是μ-受體和δ-受體的複合。此外，有人還發現在大鼠附睾中含有對β-內啡肽有特殊親和力的受體，稱ε-受體。κ-受體對強啡肽敏感，後者是κ-受體強有力的激動劑。σ-受體還未發現和何種內源性阿片肽有關。

外周血及腦脊液中的阿片肽　主要有兩種：

β- 內啡肽　用特異和靈敏度高的放射免疫測定法，可以檢測到血漿中存在β-內啡肽，而且β-內啡肽的水平與它的相關肽ACTH、β-LPH、N-POMC的水平是平行的，同樣存在著晝夜節律性變化；低血糖、靜脈注射ACTH的釋放激素(CRH)可以使β-EP和ACTH等同步地升高；地塞米松或其他糖皮質激素可以抑制β－EP的分泌。在那些血漿ACTH濃度明顯升高的疾病，如艾迪生氏病、納爾遜氏綜合征,β-EP水平也相應地升高。如果切除垂體，血漿中的β－EP就無法測得，證明血中β－EP是來自垂體。腦脊液中亦存在β-EP的免疫活性，但在垂體全切除后或垂體功能低下者，腦脊液中的β-EP水平仍和垂體功能正常者相似，說明腦脊液中的β-EP主要來自下丘腦的弓狀核而不是垂體。

腦啡肽　應用靈敏的放免測定法，人血漿中甲啡肽的免疫活性物質可檢測到。甲啡肽水平與 β-EP水平是不平行的，它不具備β-EP水平的變化特點。血液中的甲啡肽來源於腎上腺髓質、胃腸道、交感神經節及其他外周的植物神經元。慢性腎功能衰竭患者血中甲啡肽的水平較高，這種升高的臨床意義不大清楚。

用放免法亦可測定腦脊液中的甲啡肽水平。在針灸止痛或電針刺治療海洛因成癮患者時，發現患者腦室腦脊液中的甲啡肽濃度升高。腦脊液中的腦啡肽來自中樞神經系統。

很多是以各種生理或藥理實驗為依據。

EOP與痛覺的關係 在人或大鼠的腦室中注入β-EP可止痛。如果電刺激大腦中EOP及EOP受體密集的部位，如中央導水管旁灰質，也可出現止痛的效果。這種止痛效應可以部分地被納絡酮所逆轉。一般說來，納絡酮並不能改變痛閾，說明內源性阿片肽對感覺並無張力性的影響。但對痛覺特別高的人或用安慰劑也可出現止痛效果的人，納絡酮有可能降低痛閾。這些結果說明，電針刺激引起的止痛是經過內源性阿片肽起作用的。在針刺產生止痛效果時，腦脊液中β-EP的濃度相應上升，納絡酮可以妨礙這種止痛效果的出現。

EOP對心血管的作用 主要是致血壓降低和心動過速。作用部位主要在腦幹，使迷走神經的張力增加，交感神經的張力下降。在外周，通過對膽鹼能神經及對來自內臟神經和腎上腺髓質的兒茶酚胺作用的調控來發揮作用。EOP在正常情況下，對心血管系統功能的調節並不起重要作用，然而在休克狀態下，對血壓的調節可能有重要作用。在休克狀態下，由於應激反應,β-EP和ACTH同時升高，甲啡肽水平也升高。這些EOP可能是產生休克的因素之一。臨床研究證明了納絡酮對心源性和內毒素性休克有療效。

EOP具有抑制呼吸的作用 作用部位也在腦幹。內源性阿片肽可能和支氣管痙攣、呼吸暫停有關。

EOP對內分泌系統的影響 主要通過對下丘腦調節激素分泌的控制來影響垂體激素的分泌，進而影響腎上腺、甲狀腺、性腺等腺體的功能。

①給人注射EOP，可使血清催乳素(PRL)水平明顯上升，這種上升很容易被納絡酮逆轉。β-EP的可能作用位置是在中央隆起的多巴胺神經末梢的突觸前受體β-EP和這一受體的結合抑制了多巴胺的釋放，使垂體PRL的分泌增加。

②EOP對生長素(GH)的影響和對PRL的影響相似。阿片肽可以使人或大鼠血清GH水平上升，這種上升很易被納絡酮逆轉。但納絡酮並不能改變睡眠時出現的GH分泌峰，也不能影響血GH對胰島素低血糖的反應。由於PRL和GH對 EOP的反應易被納絡酮逆轉，因而認為這些反應與μ-受體有關。EOP引起GH升高的具體作用位置不太清楚，可能與PRL不同，估計作用於下丘腦。EOP對生長抑素和生長素釋放激素的調控可能有不同機制。

③外源性阿片生物鹼可使人的促甲狀腺素 (TSH)水平上升，但上升的幅度不大。納絡酮可使正常人的TSH水平稍有下降，但在原發性甲狀腺功能低減者，納絡酮並不能使升高的TSH水平下降。阿片對TSH分泌的影響可能通過下丘腦的多巴胺，但情況很複雜，和PRL的調節不同，詳情有待進一步研究。

④EOP可使促性腺激素，尤其是黃體生成素(LH)明顯下降。其作用位置也在下丘腦，干擾了下丘腦的促性腺激素釋放激素(GnRH)的脈衝式分泌。由於納絡酮在小劑量(25g/kg體重)時就可使正常人血LH水平上升，所以認為和μ-受體有關。

⑤人工合成的長效腦啡肽類似物 DAMME，可以抑制ACTH以及相關肽β-EP、β-LPH的釋放，而納絡酮只有在大劑量的情況下（250g/kg體重）才能使血中ACTH及皮質醇的濃度明顯上升。因此，EOP抑制 ACTH的釋放可能是通過對納絡酮相對不敏感的δ－受體。內源性阿片肽對ACTH存在一種張力性抑制，這種抑制存在於一天24小時的任何時候，但EOP和ACTH分泌晝夜節律無關。

⑥研究證明，垂體後葉有濃度很高的強啡肽存在，而且和抗利尿激素 (ADH)存在於同一個神經末梢中。於是，人們推測，強啡肽和ADH同時釋放，然後強啡肽反過來作用於同一種神經末梢，來抑制ADH的進一步釋放。這種作用不易被納絡酮逆轉，有關的受體為κ-受體。EOP對催產素的釋放也可有抑制作用，可能受和催產素一起釋放的甲啡肽的調節。

EOP與多種神經性疾病和精神性疾病的關係 包括以下情況：①因蒼白球的多巴胺不足引起的帕金森氏病和因多巴胺過多引起的亨廷頓氏舞蹈病可能和 EOP有關。給予阿片肽，可使前者加重，後者減輕，其原因是阿片肽抑制了多巴胺的釋放。在亨廷頓氏病患者的蒼白球和黑質，甲啡肽的濃度比正常人減少一半以上。②壞死性腦脊髓病(利氏綜合征)的臨床表現，包括呼吸暫停、昏迷等和急性嗎啡中毒很象，給予納絡酮可以使癥狀獲得部分改善。③酒精中毒、巴比妥中毒引起的昏迷可能與EOP也有關。④某種形式的精神分裂症可能與EOP釋放過多有關。但很多結果自相矛盾，究竟EOP和精神分裂症是什麼關係，在診斷和治療上是否有潛在的意義，這些問題都需要進一步研究。