神經阻滯劑惡性綜合征

NMS發病機制多認為與神經阻滯劑導致中樞神經調節機制改變有關；也有認為與骨骼肌不正常反應有關。

中樞多巴胺受體阻滯 中樞黑質紋狀體途徑多巴胺受體阻滯是NMS發病機制中最為廣泛接受的觀點。該理論是Henderson和Wooten首先提出。神經阻滯劑阻滯視丘下部多巴胺受體可影響體溫調節，阻滯紋狀體多巴胺受體可引起錐體外系反應。但其作用可能不僅限於此，神經阻滯劑對下丘腦和紋狀體多巴胺受體阻滯不能解釋NMS所有癥狀。有人提出5羥色胺和多巴胺的平衡是影響NMS發病重要因素。在黑質紋狀體途徑，多巴胺受體阻滯或5羥色胺過度釋放可造成相似的臨床表現，給患者服用5羥色胺再攝取抑製劑可促進NMS的發生。

原發性骨骼肌缺陷 NMS和惡性高熱臨床表現類似，如高熱、肌強直、肌酸激酶升高、死亡率10-30％等；兩種疾病應用丹曲林鈉治療都有效；兩類患者肌肉都有異常收縮反應。提示兩者可能有相似的病理生理學機制。神經阻滯劑可能影響NMS患者肌細胞鈣轉運，造成肌強直、橫紋肌溶解和高熱等反應。氟烷-咖啡因實驗是測試患者是否易感惡性高熱最可靠的實驗。一些研究者檢測了NMS患者肌纖維對氟烷和咖啡因的敏感性，但結果並不一致。還有人提出神經阻滯劑可能直接對肌肉產生毒性作用。有實驗提示NMS可能與基因改變有關。

由於研究對象、研究方法以及診斷標準的不同，NMS發病率報道不一。綜合現有資料看，其發病率約為0.2％。NMS在不同性別和年齡人群都可能發生，以年輕男性患者居多。其並不局限於某些精神疾患，在多發性創傷，甚至應用神經阻滯劑作為止吐、鎮靜、術前用藥的患者也可發生NMS。酗酒者由於酒精毒性作用和營養不良，可能導致肌肉代謝異常，更易誘發NMS。一般認為NMS發生與周圍環境、溫度無關。某些精神疾患、緊張症、脫水、狂躁、血清鐵降低都是誘發NMS危險因素，先天性中樞多巴胺系統疾患、感染、併發腦部疾病患者都易於發生NMS。

所有可阻滯多巴胺-2受體的藥物都可能誘發NMS。氟哌啶醇是目前控制躁動和精神錯亂最常用藥物，也是文獻報道中誘發NMS最多的藥物。除抗精神病藥物外，其它一些具有神經阻滯劑特性的藥物也可誘發NMS，如胃復安、氟哌利多、異丙嗪等。NMS的發生與用藥時間長短和藥物是否過量無關。研究顯示較大劑量、快速、非腸道用藥易於誘發NMS。

典型NMS多在服藥后24-72小時發生。16％患者在應用神經阻滯劑后24小時發生NMS，66％患者在一周內發生，幾乎所有病例都在服藥后30天內發病。NMS本身是自限性疾病，停葯后恢復時間一般為7-10天。63％患者在一周內恢復，幾乎所有患者都在30天內恢復。 NMS早期臨床表現包括意外的精神狀態改變，難以控制的錐體外束和延髓損害癥狀，如強直、吞咽困難、發音困難。NMS早期癥狀還包括反應遲鈍、體溫升高，心動過速，呼吸急促，血壓不穩定、出汗、流口水、麻痹性失禁、肌陣攣、陣顫、血中肌酸激酶升高等。這些癥狀缺乏特異性，且不一定都出現，任何服用神經阻滯劑的患者出現上述癥狀都要考慮NMS可能性。

體溫升高，是NMS主要癥狀之一，且往往伴有大量出汗。但亦有報道NMS患者無發熱的，並且30％NMS患者沒有出汗。極度高溫可造成危象和多種併發症，如不可逆的腦損害等。肌強直是NMS核心癥狀，常伴肌壞死；肌張力增高可致肺順應性降低，通氣功能不足，肺部感染；肌張力升高多同時伴有運動障礙，發音困難，震顫麻痹等錐體外系損害癥狀；神智改變可有煩躁、木僵、昏迷、精神錯亂、緊張症；自主神經系統改變包括心動過速、血壓波動、呼吸急促。其它少見癥狀還有角弓反張、癜癇、巴彬斯基征、舞蹈病、牙關緊閉等。

NMS患者實驗室檢查可有多種變化，但往往是非特異的，不具診斷意義。血白細胞升高是常見癥狀，可以從輕度升高到30 x 10/L。患者血中肌酸激酶的濃度往往升高，有時達非常高的水平（>1000 IU/L），提示橫紋肌溶解。血中肌酸激酶水平雖不具特異性，但卻是估計橫紋肌溶解嚴重程度和腎衰風險性的重要指標。其它實驗室異常還包括酸中毒、低氧血症、血清鐵降低、血中兒茶酚胺濃度升高、血電解質異常、凝血功能障礙、肝酶升高等。超過半數患者腦電圖顯示非局灶性、瀰漫性慢波，呈非特異性腦病改變。但是腦部影像學檢查、腦脊液檢查、以及膿毒血症的相關檢查往往為陰性。

隨著對該病了解及早期治療，其死亡率呈下降趨勢。70年代以前NMS死亡率為76％，1970-1980年間為22％，1980年以後為15％。約50％患者死於腎功能衰竭，其它死因包括突發呼吸循環驟停、心功能衰竭、吸入性肺炎、肺栓塞、肝功能衰竭、DIC等。屍檢往往無特異性改變。NMS患者康復后很少留有併發症，但亦有報道留有記憶缺失、錐體外系和小腦損害、外周神經損害、肌攣縮等。

患者服用神經阻滯劑后出現發熱、肌強直、自主神經系統改變須立即停止所有抗精神病治療，直到得出確切診斷為止。可能與NMS混淆的疾病包括由其它疾病引起的橫紋肌溶解、中樞系統感染、腦部腫瘤、破傷風等。鑒別診斷還要考慮神經阻滯劑引起的中暑、緊張症、藥物和單胺氧化酶抑製劑相互作用、中樞抗膽鹼綜合症、惡性高熱等。神經阻滯劑外周抗膽鹼作用可抑制出汗和散熱，其中樞抗多巴胺作用可干擾體溫調節，從而誘發神經阻滯劑所致中暑。其危險因素包括悶熱、潮濕的環境，過度激動，過度活動后未及時補充水分。其與NMS不同之處是起病急，無錐體外束損害癥狀，沒有出汗，有大量運動或暴露於高溫環境的病史。

急性致命性緊張症是一種少見的精神疾患，其和NMS有一些共同點，如高熱、運動障礙、肌肉強直，CT、腦電圖和其它的實驗室檢查難以將其與NMS區分開。其鑒別需要觀察患者後幾周變化。事實上NMS本身就被定義為一種藥物引起的醫源性、致命性緊張症。

抗帕金森氏病和抗膽鹼藥物可導致中樞抗膽鹼綜合症，其癥狀包括皮膚乾燥、口乾、瞳孔散大、尿瀦留。病人往往有困惑、失去方向感、體溫升高，但沒有強直，毒扁豆鹼治療有效。此外揮發性麻醉劑和琥珀醯膽鹼可誘發惡性高熱，若患者用過神經阻滯劑易於與NMS混淆，但NMS很少出現在術中。一些迷幻劑也可能導致高熱，癲癇發作，強直，橫紋肌溶解和死亡。

NMS本身是自限性疾病，充分支持治療是最重要的。特異性藥物治療和電休克療法（electroconvulsive therapy, ECT）效果還不確定，甚至有學者認為藥物治療反而會延緩NMS恢復。應根據患者癥狀和醫生經驗來選擇治療方案。苯二氮卓類藥物可以有效緩解緊張症，可以首先試用。氯羥安定1-2 mg注射，並根據癥狀調整劑量，起效后口服維持效果。溴隱亭、金剛烷等多巴胺激動劑可在癥狀較重的患者身上應用。溴隱亭常用劑量是2.5-10 mg，每日四次。主要副作用是低血壓，嘔吐，精神癥狀加重。患者往往在用藥后數小時體溫下降，肌強直緩解，血壓平穩。對於伴有顯著肌強直和高熱患者可考慮使用丹曲林鈉，其常用於惡性高熱，可抑制肌漿網釋放鈣，鬆弛肌肉。NMS患者應用丹曲林鈉可抑制肌肉收縮，降低體溫，減慢心率和呼吸頻率。首劑量2 mg/kg靜脈注射，必要時每10分鐘重複一次，每日劑量可達10 mg/kg。口服劑量為每日50-200mg。劑量大於10 mg/kg時可出現肝損害。

以上治療措施在NMS發病開始幾天應用有效，而ECT在疾病後期依然有效，其在NMS治療中的作用越來越受到重視。ECT可改善NMS癥狀，適用下列情況：1）特發性致命性緊張症不能排除者；2）經其它治療NMS癥狀無改善者；3）患者伴有顯著的緊張症；4）NMS緩解後患者仍然伴有殘餘緊張狀態以及精神癥狀者。

NMS患者康復后再次接受神經阻滯劑治療，約30％患者可能再次出現NMS。須認真評估神經阻滯劑應用指征，減少危險因素，並至少在NMS 恢復后兩周再考慮用藥。可考慮換用非傳統神經阻滯劑，緩慢增加藥量，並仔細觀察有無NMS早期癥狀。部分患者可考慮採用碳酸鋰、ECT作為替代療法。