抗帕金森病葯

帕金森病(Parkinson disease，PD)又稱震顫麻痹（paralysis agitants），是一種漸進性的神經系統退行性疾病，1817年，英國內科醫生詹姆斯·帕金森博士最早系統描述了PD。其主要癥狀表現為震顫、肌強直和運動性功能障礙，也就是運動遲緩，僵直，休息時顫抖，軀幹前驅傾向和站立不穩。發病年齡多在50歲以上，隨著社會老齡化呈上升趨勢。帕金森病分為兩類，一類是原發性（帕金森病）：病因尚未闡明。另一類是繼發性（帕金森綜合征）：抗精神病葯、腦炎、腦動脈硬化、CO、錳中毒、利血平等所致。

發病機制

從病理學上講，帕金森病的癥狀主要是由於黑質中多巴胺能細胞的逐漸減少和黑質紋狀體通路的退化。

目前認為，病變在黑質-紋狀體多巴胺能神經通路，是黑質中的多巴胺能神經元變性，多巴胺合成減少，紋狀體內多巴胺含量降低，造成黑質-紋狀體通路多巴胺能神經功能減弱，膽鹼能神經功能相對佔優勢，因而出現一系列肌張力增高的癥狀。（老年血管硬化，65歲以上發病率大於1%）。

到目前為止，還沒有治癒帕金森病的方法，但是存在一些可利用的藥物。PD的藥物治療主要分為兩大類：抗膽鹼藥物和影響多巴胺能的藥物。

1.擬多巴胺葯

1.1多巴胺前體葯

左旋多巴（levodopa，L-dopa）：

由酪氨酸羥化而來，是體內合成NA的中間物。

①葯動學

口服左旋多巴在小腸上段迅速吸收。血漿t1/2為1～3h，吸收后在首次通過肝臟時被肝臟的脫羧酶脫羧成為多巴胺，多巴胺不易通過血腦屏障，僅不足1%的左旋多巴轉運到腦內。因此，同時應用外周脫羧酶抑製劑（如卡比多巴）可顯著增加腦內可利用的左旋多巴而減少左旋多巴用量，又可減少外周多巴胺引起的不良反應。左旋多巴及代謝產物多經腎排出，少量經腸道排出。

②臨床應用

1、治療各型PD病人，但對氯丙嗪類等抗精神病藥引起的PD無效（氯丙嗪阻斷DA受體）；

2、對輕症及年輕患者療效好，對重症或年老體弱者療效較差，治療效果與殘存神經元數量有關；

3、對肌肉僵直及運動困難療效好，對肌肉震顫療效較差；

4、作用慢、持久、隨用藥時間延長，療效增加，1~6個月可獲最好療效。

③不良反應

早期不良反應

1、胃腸道反應：初期噁心、嘔吐、食慾減退，80%與CTZ有關。長期偶見潰瘍、出血和穿孔。

2、心血管反應：直立（體位）性低血壓、心律失常。

長期不良反應

3、運動過多症（運動障礙）：不自主的異常運動，如咬牙、吐舌、點頭、做怪相及舞蹈樣動作等。——紋狀體內DA過多，或有對DA超敏現象，必須減量。

4、癥狀波動：“開—關現象”，“開”時患者活動正常或幾近正常，“關”時而後又出現全身性或肌強直性運動不能，嚴重妨礙病人的正常活動。——多發生在長期用藥后。

5、精神障礙：表現為激動、焦慮、失眠、多夢等。可能與多巴胺作用於大腦邊緣葉有關。可用氯氮平治療。

④相互作用

1、維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，可增強外周組織脫羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重。

2、抗精神病葯和利血平都可產生類似震顫麻痹的癥狀，前者阻斷DA受體，後者耗竭中樞DA，它們都能使左旋多巴失效，因此不宜與之合用。

3、腎上腺素受體激動葯加重左旋多巴（實為多巴胺）對心臟的不良反應，故不宜合用。

1.2左旋多巴的增效劑

外周多巴脫羧酶抑製劑——卡比多巴（carbidopa）

較強的L-芳香氨基酸脫羧酶抑製劑，由於不易通過血腦屏障，故與左旋多巴合用時，僅能抑制外周多巴脫羧酶的活性，從而減少多巴胺在外周組織的生成，同時提高腦內多巴胺的濃度。這樣，既能提高左旋多巴的療效，又能減輕其外周的副作用，所以是左旋多巴的重要輔助葯。單獨應用卡比多巴則基本無藥理作用，臨床上用卡比多巴與左旋多巴按1:10或1:4配伍製成復方製劑。

選擇性單胺氧化酶抑製劑——司來吉蘭（selegiline）

高選擇性的MAO-B抑製劑。體內MAO有兩種，即存在於腸道的MAO-A型和主要存在中樞的MAO-B型，它們共同參與酪胺和DA的降解。此葯可選擇性抑制B型，抑制紋狀體中DA降解，其結果是基底神經節中保存了DA。

本葯又是抗氧化劑，阻滯DA氧化應激過程中氧自由基的形成，從而保護黑質DA神經元，延緩PD癥狀的發展。

①臨床作用

與左旋多巴合用，可增強療效，減少後者的劑量和副作用，使“開-關”現象消失。

硝替卡朋

①臨床作用

1）既能減少左旋多巴的降解左旋多巴又能減少3-O-甲基多巴對其進入腦的競爭性抑制作用提高左旋多巴生物利用度和在紋狀體中的濃度。

2）與左旋多巴合用時適合治療伴有癥狀波動的患者對長期服用左旋多巴出現的“開-關”反應有效。

1.3DA受體激動葯

溴隱亭（bromocriptine）

又名溴麥角隱亭，是半合成的麥角生物鹼，為多巴胺受體激動葯。

近年發現，黑質-紋狀體多巴胺受體尚可分為D1、D2兩種亞型，並認為多巴胺在D2受體處不足時可引起帕金森綜合征。溴隱亭能選擇性興奮D2受體，故可用於帕金森病的治療。本品對重症患者療效佳，可能是重症患者多巴胺受體有去神經敏化之故，與左旋多巴合用效果更好。可減少催乳素和生長素的分泌，用於治療肢端肥大症和回乳。可引起幻視、幻聽。

①臨床作用

對多巴胺受體有直接激動作用，由於其不良反應較多，僅適合不能耐受左旋多巴治療的帕金森病患者。

1.4促多巴胺釋放葯

金剛烷胺（amantadine）：

一種人工合成的抗病毒藥，臨床發現對帕金森病有效。

①臨床作用

可緩解帕金森病的肌肉僵直、震顫和運動障礙，其療效優於抗膽鹼葯，但不及左旋多巴。此葯特點為顯效快、用藥后48h作用已達高峰，但療效維持時間短。常與左旋多巴合用發揮協同作用。當患者不能耐受L-DOPA時可選用本葯

②機理

1）促使多巴胺能神經元釋放多巴胺

2）抑制多巴胺的再攝取

3）直接激動多巴胺受體

③不良反應

長期用藥后，常見下肢皮膚出現網狀青斑，踝部水腫，偶致驚厥，癲癇患者禁用；日劑量超過300mg，可致失眠、精神不安及運動失調等

苯海索（trihexyphenidyl）

又稱安坦（artane），為人工合成的膽鹼受體阻斷葯。療效不如左旋多巴。

本品可阻斷紋狀體內M膽鹼受體，以恢復膽鹼能神經與多巴胺能神經的功能平衡。其外周抗膽鹼作用較弱，僅為阿托品的1/10～1/3。臨床用於腦炎或動脈硬化引起的帕金森病，對改善流涎有效，減輕震顫明顯，但改善僵直和運動遲緩較差。

①臨床應用

1）輕度帕金森氏病

2）不能耐受左旋多巴的病人或禁用的患者

3）和左旋多巴合用——協同

4)治療抗精神病藥引起帕金森綜合征

②不良反應

口乾、便秘、尿瀦留、瞳孔散大、視力模糊等阿托品樣副作用。青光眼、前列腺肥大患者慎用。

帕金森病病因及發病機制的研究正在發展，目前尚無預防或根治此病的公認的辦法，上述各種治療思路各有依據，各種藥物治療雖都可能使病人癥狀在一定時間內獲得一定程度的好轉，但幾乎皆不可能阻止本病的自然發展。

長期應用左旋多巴類葯，特別在劑量過大時，腦內DA升高，在MAO-B催化下產生自由基，是增加或加重神經元變性，導致本品久用后療效漸減的促成因素之一。所以，近年來神經科臨床醫師中有人主張，在病人病情允許的條件下宜盡量推遲開始應用左旋多巴的時間，在應用中應注意掌握劑量、療效與不良反應之間的關係，達到一定程度的療效即可，不宜追求所謂“最大療效”，更宜嚴防超量。

抗氧化治療雖然提出了保護神經細胞，延緩疾病進展的目的，但經驗尚待總結確認。醫生必須根據病人病情選擇藥物，並隨時調整。