對羥基苯甲酸

對羥基苯甲酸

對羥基苯甲酸,其中R基可以是甲基、乙基、丙基、丁基或庚烷基,分別稱為對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對經基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯及對羥基苯甲酸庚酯。它們的純品為無色的細小結晶或結晶狀粉末,難溶或微溶於水。對羥基苯甲酸酯類除對真菌有效外,由於它具有酚羥基結構,所以抗細菌性能比苯甲酸山梨酸都強。對羥基苯甲酸酯類的特點,是其毒性比苯甲酸低,抑菌作用與PH值無關。但由於其水溶性比較低和具有特殊的氣味,使其在食品防腐上的應用受到限制。除了用作食品的防腐劑外,大多作為藥物、化妝品的防腐劑使用。

性狀


無色至白色稜柱形結晶體。易溶於乙醇,能溶於乙醚、丙酮,微溶於水5g/L(20°C)、氯仿,不溶於二硫化碳。有酚基和羥基反應。其水溶液與三氯化鐵生成無定形黃色沉澱。有毒。有刺激性,應密封避光保存。

安全術語


1.不慎與眼睛接觸后,請立即用大量清水沖洗並徵求醫生意見。
2.戴適當的手套和護目鏡或面具。

合成路線


99-76-3
尼泊金甲酯
~93%
5351-23-5
4-羥基苯甲醯肼
文獻::Zaheer,Muhammad;Zia-Ur-Rehman,Muhammad;Rahman,Salma;Ahmed,Naveed;Chaudhary,MuhammadNawazJournaloftheChileanChemicalSociety,2012,vol.57,#4p.1492-1496
99-96-7
乙醯水楊酸雜質A
~84%
5351-23-5
4-羥基苯甲醯肼
文獻::Raghav,Neera;Singh,MamtaEuropeanJournalofMedicinalChemistry,2014,vol.77,p.231-242
120-47-8
~%
5351-23-5
4-羥基苯甲醯肼
文獻::JournalfuerPraktischeChemie(Leipzig),,vol.<2>52,p.234 
對羥基苯甲酸
對羥基苯甲酸

製備方法


對羥基苯甲酸的生產方法有多種,苯酚鉀羧化法較適於工業化生產,該法又分酚鉀固相羧化法、酚鉀溶媒羧化法、酚鉀與二氧化碳的連續氣液相法。
將40%左右的氫氧化鉀溶液與苯酚加入反應鍋中混合,於100℃攪拌0.5h,至酚鉀液的遊離鹼為0.3-1.2%。加熱,進行常壓脫水,至內溫為140℃時改為減壓脫水,在10.6kPa壓力下蒸水約0.5-1h,直至內溫達170℃以上。加入溶劑苯酚共沸脫水,至200℃(2.67kPa)結束脫水,得酚鉀與酚的複合鹽。將製備的上述複合鹽繼續加熱至220-230℃,通入凈化無水的二氧化碳,壓力維持在0.5MPa,反應2.5h,降溫至200℃補加苯酚,保溫攪拌30min,然後減壓回收苯酚至盡。再通入二氧化碳進行第二次羧化,約需2h。羧化結束后,回收苯酚,冷卻至180℃以下,加水溶解,即得羧化液(對羥基苯甲酸二鉀鹽)。將硫酸逐漸加入羧化液中,於70℃以下中和至pH為6.7。冷卻過濾除去硫酸鉀,所得粗品濾餅用水重結晶、活性炭脫色,即得含量99%以上的對羥基苯甲酸。對羥基苯甲酸二鉀鹽也可由水楊酸二鉀鹽轉位得到。因此工業上也可由水楊酸經成鹽、轉位、中和得到對羥基苯甲酸,但成本較高。另外,生產糖精時的副產物對甲苯磺醯氯,經氨化、氧化、酸析、鹼熔、再酸析也可獲得該品。該法收率較低,成本較高,而且糖精副產物中往往夾帶有毒的雜質鄰磺醯胺基甲苯。
其他方法:天然存在於桔梗科植物半邊蓮[LobeliachinensisLour.(L.radicansThunb)]全草,杜鵑科植物白花杜鵑[RhododendronmucronatumG.Don],小花杜鵑[R.micranthumTurcz.]的葉等植物中。
可由水楊酸鉀加熱製取,或由對氨基苯酚經重氮化及桑德邁爾反應(Sandmeyer’sreaction)製備。

用途


對羥基苯甲酸是用途廣泛的有機合成原料,特別是其酯類,包括對羥基苯甲酸甲酯(尼泊金甲)、乙酯(尼泊金乙)、丙酯、丁酯、異丙酯、異丁酯,可做食品添加劑,用於醬油、醋、清涼飲料(汽水除外)、果品調味劑、水果及蔬菜、腌製品等,還廣泛用於食品、化妝品、醫藥的防腐、防霉劑和殺菌劑等方面。對羥基苯甲酸也用作染料、農藥的中間體。在農藥中用於合成有機磷殺蟲劑GYAP、CYP;在染料工業中用於合成熱敏染料的顯色劑;還可用於彩色膠片及合成油溶性成色劑“538”及尼龍12中用作增塑劑的生產原料。另外,還用於液晶聚合物和塑料。
作防腐劑、殺菌劑。藥理實驗表明,對小鼠的眼鏡蛇中毒有明顯的保護作用。本品可抑制黴菌的生長,與乙醇、丙醇、丁醇等醇類反應生成的各種酯類,是優良的防腐劑。本品還可用於染色、有機合成工業等領域作防腐劑、殺蟲劑。
一、在防腐劑方面的應用
1、尼泊金酯類
目前,對羥基苯甲酸製備的酯類是其消耗最大的用途,又稱尼泊金酯。尼泊金酯類種類較多,從尼泊金甲酯到庚酯,在理論上還可有更長碳鏈的酯類。上世紀20年代,首次報道了尼泊金酯類的抗菌活性,1923年尼泊金酯類就被建議為食品和藥品的防腐劑,1923年尼泊金酯正式被批准應用於食品中。後來又應用於化妝品、醫藥等領域,是目前應用最廣泛的防腐劑之一。
我國規定食品添加劑使用衛生標準(GB2760-2007)規定,對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯及其鈉鹽可以應用於多種食品中,用量在用量在0.012-0.5g/kg之間(以對羥基苯甲酸計)。我國台灣省《食品添加劑使用範圍及用量標準》規定:對羥基苯甲酸乙酯、丙酯、丁酯、異丙酯、異丁酯,用量在0.012-0.4g/kg之間(以對羥基苯甲酸計)。
美國、歐洲各國主要使用尼泊金甲酯、乙酯和丙酯,庚酯在美國也能應用於飲料酒中;日本使用的主要是丁酯。
大多數國家在使用對羥基苯甲酸酯類作為食品防腐劑時,一般都是將不同的酯類混合使用,起其協同作用,以提高防腐效果。由於對羥基苯甲酸酯類溶於氫氧化鈉溶液而形成對羥基苯甲酸酯鈉,水溶性增高,但儲藏穩定性降低。
尼泊金酯類是各國都認可的、傳統的、無刺激、不致敏和安全的化妝品防腐劑,其用量在化妝品防腐劑中一直佔據前列。在我國2007年版的《化妝品衛生規範》中,可以使用的尼泊金酯類防腐劑的上限為單一酯:0.4%(以酸計),混合酯:0.8%(以酸計)。規範中,沒有列舉具體尼泊金酯類。根據其檢測方法中描述至少有尼泊金甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯等。
在藥品中作為防腐輔料使用的尼泊金酯類主要有尼泊金乙酯(英國、中國、歐洲、法國、德國、日本、瑞士、美國、國際藥典),尼泊金丙酯(奧地利、比利時、英國、捷克、法國、德國、義大利、日本、荷蘭、葡萄牙、瑞士、美國、歐洲、國際藥典),尼泊金丙酯鈉(義大利、西班牙、英國、義大利、美國、澳大利亞、法國、德國藥典),尼泊金丁酯(英國、法國、德國、日本、瑞士、美國、歐洲藥典),尼泊金丁酯鈉(英國藥典),尼泊金苄酯(英國、國際藥典)。
尼泊金酯與目前的幾種化學防腐劑相比,有;用量較少、成本較低、安全性好、抑菌範圍廣、在較寬PH值(4-8)內有效等優點,還可以多種酯混合或和相應尼泊金酯鈉鹽復配,不僅可以提高溶解度,還由於它們之間存在協同作用,所以具有更好的防腐能力。
尼泊金酯類的合成和一般的酯相似,由對羥基苯甲酸和相應的醇在酸性催化劑的作用下發生酯化反應。最傳統、普遍的方法就是對羥基苯甲酸和相應的醇在硫酸的催化下,利用甲苯作為帶水劑,酯化得到相應的尼泊金酯,收率可以達到95%以上。但是利用硫酸做催化劑的缺點也很明顯:反應時間長,醇、硫酸用量大;硫酸的強氧化性易使產品顏色變深,還會引起醚化、氧化、磺化等副反應;硫酸的強酸性還嚴重腐蝕儀器設備;催化劑硫酸不能回收使用,排出的廢酸、廢水污染環境。近些年來,針對硫酸催化劑的缺點,開發了多種催化劑,使尼泊金酯的收率和品質都大有提高。
2、其他防腐殺菌物質
除了尼泊金酯類業已成熟,並實際應用的防腐劑,科研工作者還應用對羥基苯甲酸合成了其他類似的可以防腐殺菌的物質。趙希榮和夏文水在適宜的反應條件下成得到了對羥基苯甲酸殼聚糖酯,該酯溶解性略優於對羥基苯甲酸庚酯,而醇溶性顯著提高;對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌抗菌試驗表明,該酯抗菌活性大於對羥基苯甲酸庚酯,更優於殼聚糖
二、在香精工業中的應用
對羥基苯甲酸和硫酸二甲酯反應可製得對甲氧基苯甲酸,又名對茴香酸、大茴香酸,主要用於製作香料,也有一定的防腐殺菌的性能。對甲氧基苯甲酸和乙醇在酸的催化下酯化得到的茴香酸乙酯,呈淡的水果和茴香香氣,是天然等同香料和人造香料,用於配製茴芹、小茴香、甘草等型香精。
對羥基苯甲酸也可製得對乙氧基苯甲酸,具有和對甲氧基苯甲酸相似的性能。
三、在藥物合成中的應用
對羥基苯甲酸除了合成尼泊金酯作為防腐劑用於醫藥製劑中外,還可以作為多種醫藥產品的基礎原料。
1、非布索坦
非布索坦是新一代黃嘌呤氧化酶抑製劑,臨床上用於治療尿酸過高症(痛風),帝人公司於04年年初在首先日本上市。
非布索坦的合成:以對羥基苯甲酸甲酯為原料,經過溴化、醚化得到關鍵中間體3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯,再與氰化亞銅反應引入氰基,然後合成噻唑環,最後經水解得到非布索坦,或先合成噻唑環,然後引入氰基,水解后得到非布索坦。
2、菲諾貝特
菲諾貝特為第二代苯氧芳酸類藥物,可顯著降低甘油三酯(TG)、適度降低總膽固醇低密度脂蛋白膽固醇並能升高高密度脂蛋白膽固醇,有良好的調脂作用,因而在臨床上得到了廣泛應用,1998年由雅培公司在美國上市。
菲諾貝特的合成:對羥基苯甲酸用氯化亞碸醯氯化,再與氯苯進行弗克反應,製得4-羥基-4’-氯二苯甲酮,然後再和2-溴-2-甲基異丙酯在鹼存在下反應得菲諾貝特。
3、甲磺酸加貝酯
甲磺酸加貝酯是一種非肽類蛋白酶的抑製劑,可抑制胰蛋白酶,激肽釋放酶,纖維蛋白溶酶,凝血酶等蛋白酶的活性,從而制止這些酶所造成的病理,用於急性輕型(水腫型)胰腺炎的治療,也可用於急性出血壞死型胰腺炎的輔助治療。1978年由小野製藥公司在日本上市。
甲磺酸加貝酯的合成:6-氨基己酸與S-甲基異硫脲硫酸鹽反應,鹽酸化得6-胍基己酸鹽酸鹽,與由對羥基苯甲酸乙酯經氯化亞碸縮合得到的4,4’-(亞硫醯二氧基)二苯甲酸二乙酯反應,得加貝酯鹽酸鹽,再和甲磺酸反應得甲磺酸加貝酯。
4、硝碘酚腈
硝碘酚腈是一種獸葯,是一種新型殺肝片吸蟲葯,能阻斷蟲體的氧化碳酸化作用,降低ATP濃度,減少細胞分裂所需能量而導致蟲體死亡。
硝碘酚腈的合成:以對羥基苯甲酸為原料,和尿素、氨基磺酸和對甲酚均勻混合后,升溫反應,過濾、洗滌、濾液減壓蒸餾,得對羥基苯甲腈。對羥基苯甲腈在冰醋酸中與濃硝酸反應合成出3-硝基-4-羥基苯甲腈,再與碘及過氧化氫在酸性乙醇溶液中反應合成出硝碘酚腈。
5、硝呋齊特
硝呋齊特是一種廣譜抗菌葯,防治大腸桿菌、沙門氏菌巴氏桿菌(包括里氏桿菌)、產氣桿菌變形桿菌、壞死桿菌及葡萄球菌等引起的腸道或泌尿系統疾病,可用於療水產動物的細菌、弧菌及真菌引起的腸道及全身性疾病,防治雞的球蟲病,白細胞原蟲引起的白冠病以及盲腸肝炎等病症。
硝呋齊特的合成:對羥基苯甲酸酯化生成對羥基苯甲酸甲酯,和肼反應生成對羥基苯甲醯肼,然後在5-硝基糠醛反應得硝呋齊特。
6、茴拉西坦
茴拉西坦為腦功能改善葯,本品對於腦溢血、腦梗死、短暫性腦缺血、腦炎以及腦震蕩、腦挫傷后的頭痛、頭暈、肢體麻木、乏力、睡眠困難等腦功能障礙均有改善作用。可用對甲氧基苯甲酸製得對甲氧基苯甲酸醯氯,再和吡咯烷酮縮合而成。
7、胺碘酮
胺碘酮又名乙胺碘呋酮,是屬Ⅲ類抗心律失常葯,用於用於利多卡因無效的室性心動過速和急診控制房顫房撲的心室率。可由對甲氧基苯甲酸醯氯和2-丁基苯並呋喃縮合,再脫甲基、碘化、和二乙胺基氯乙烷縮合而得。
8、對羥基苯甲酸葡萄糖苷醯胺
聶耀,楊巧荷等人合成天麻素的類似物對羥基苯甲酸葡萄糖苷醯胺類化合物,希望能在鎮靜催眠藥方面能夠獲得一些新的信息
四、在農藥合成中的合成應用
1、除草劑
1.1、溴苯腈(3,5-二溴代-4-羥基苯甲腈)及其辛酸酯、鈉鹽、鉀鹽
溴苯腈及其辛酸酯、鈉鹽、鉀鹽是具有一定內吸活性的觸殺型除草劑,主要用於小麥、大麥、燕麥、黑麥等穀物,亞麻和非耕作區除草,該葯無殘留活性。
溴苯腈的製備:對羥基苯甲酸、尿素、氨基磺酸和對甲酚均勻混合后,反應得對羥基苯甲腈。將對羥基苯甲腈、乙醇、水、濃鹽酸混合溶解后,升溫,和溴反應得溴苯腈。
將辛醯氯和溴苯腈反應製得溴苯腈辛酸酯。溴苯腈和相應的鹼製得鈉鹽、鉀鹽的水劑。
1.2、碘苯腈(3,5-二碘代-4-羥基苯甲腈)
碘苯腈為觸殺型除草劑,主要用於麥類、玉米、高粱等除闊葉雜草。
碘苯腈的製備:先用對羥基苯甲酸製得對羥基苯甲腈,然後對羥基苯甲腈在氯氣催化下和碘反應製得。
將辛醯氯和碘苯腈反應製得碘苯腈辛酸酯,也有類似的作用。
2、殺蟲劑
2.1、殺螟腈
殺螟腈是一種廣譜殺蟲劑,特別對水稻螟蟲稻苞蟲稻飛虱、稻縱卷葉蟲、葉蟬、粘蟲等防治效果顯著。
殺螟腈的製備:先用對羥基苯甲酸製得對羥基苯甲腈,再和O,O-二甲基硫代磷醯氯反應得到殺螟腈。
2.2、苯腈磷
苯腈磷是一種殺蟲劑,對稻螟蟲、棉鈴蟲及鱗翅目幼蟲等害蟲有效。
苯腈磷的製備:先用對羥基苯甲酸製得對羥基苯甲腈,再和O-乙基苯基硫代磷醯氯反應得到。
五、在染料中的應用
紫外線吸收劑能強烈吸收紫外光,同時也廣泛應用的助劑,於日用化工、醫藥、農藥、塑料、塗料等領域,特別是在當前臭氧層破壞嚴重,太陽紫外線輻射也愈加嚴重,紫外線吸收劑的應用也越來越受重視。二苯甲酮類衍生物是常用的紫外線吸收劑如2,3,4,4’-四羥基二苯甲酮,4,4’-二羥基二苯甲酮等。
2,3,4,4'-四羥基二苯甲酮的合成:以焦性沒食子酸和對羥基苯甲酸為原料合成2,3,4,4’-四羥基二苯甲酮。
4,4’-二羥基二苯甲酮的合成:以對羥基苯甲酸和苯酚為原料,在氯化鋅、三氯氧磷催化下,通過傅克反應合成了4,4'-二羥基二苯甲酮。
2、熱敏染料顯色劑
1954年美國的NCR(NationalCashRegisterCoLtd.,現名ApletonPapersIne)公司首先推出了商品化的壓敏、熱敏記錄,其優異性能,立即引起了廣關注,目前已廣泛應用於各種領域。而熱敏成色劑的研發生產,也取得了巨大的發展。一般,熱敏染料單獨存在並不顯色,它與顯色劑作用下才能形成可逆變色的的熱變色混合物,而對羥基苯甲酸苄酯就是常用的熱敏染料顯色劑。