甲狀腺相關眼病

對於甲亢癥狀來講，最典型的就是突眼，然而突眼又可以分為以下幾種不同的類型。甲亢的眼症，主要表現為甲亢突眼，分為浸潤性和非侵性，非浸潤性突眼有稱良性突眼、假性突眼、神經性突眼和乾性突眼。眼球突出在18毫米以下，佔大多數，一般屬對稱性，有時一側突眼先於另一側，以眼瞼和眼外部改變為主，球后組織無明顯改變，主要因交感神經活動亢進，上眼瞼肌張力增高所致。浸潤性突眼又稱惡性突眼、眼肌麻痹性突眼、真性突眼和濕性突眼，眼球突出多在19-20毫米以上，是眼外肌和球后組織體積增加、淋巴細胞侵潤所致，常為進行性雙側或單側突出，臨床上較少見，占甲亢的6%-10%。浸潤性突眼男性較女性為多，非浸潤性突眼女性多於男性的數倍。

浸潤性突眼是瀰漫性甲狀腺腫伴甲狀腺功能亢進的特殊表現之一，目前認為和自身免疫因素有關，其發病時細胞免疫和體液免疫共同作用的結果。突眼的程度與甲亢無明顯關係。起病可急可緩，典型的病人多為進行性雙側或單側突眼，可伴眼球腫痛、流淚、視力減退，當病變累及動眼肌的下直肌時，病人不能向上注視，累及內直肌時伴有側視受限，當眼肌麻痹時可見復視，甚則眼球可固定。檢查時有眶水腫、結合膜充血。因角膜場暴露可引起角膜乾燥、炎症、潰瘍和續發感染，嚴重者可有視神經萎縮、失明。

臨床上經治療隨著甲亢癥狀好轉，有的病人眼球突出可見好轉，有的病人治療后甲亢好轉，眼球突出反可加劇。總的情況是本病從病到病情穩定、緩解的自然病程，一般在6個月-3年，眼球突出在起病後4-12個月內最嚴重，其發展常有自行停止的傾向，半數病人可在1-3年後消退3-7毫米，軟組織受累癥狀可減輕或消失，但突眼很少能恢復正常，一般仍留下某種程度的眼瞼收縮、肥厚、眼球突出、眼外肌纖維化。

由於非浸潤性突眼的病變是以眼瞼及眼外部改變為主要特徵，故病人多眼部不適應症。其發病的關鍵是交感神經支配的上下瞼板肌及眼球筋膜緊張和眼球眼瞼運動不協調所致。主要表現為：1、眼瞼裂隙增寬，少瞬和凝視；2、眼球向內側聚合不能或欠佳。3、眼向下看時，上瞼由於上瞼板肌的緊張牽制，不能隨眼球下落，因而露出一定範圍的角膜上部的鞏膜（白眼珠）4、眼向上看時，前額皮膚不能鄒起。

甲亢引起的眼部改變，一類是良性突眼，患者眼球突出，眼睛凝視或呈現驚恐眼神。

另一種是惡性突眼，可以由良性突眼轉變而成，惡性突眼患者常有怕光、流淚、復視、視力減退、眼部腫痛、刺痛、有異物感等。

甲狀腺相關眼病的分級和分類有多種。但目前仍有完全令人滿意的分級分類法。通常按照疾病活動性和嚴重程度方面表現出的多種臨床特點對疾病進行描述。

輕度患者（特別是青少年和成年中較年輕者）可僅表現為眼瞼遲落、眼瞼退縮（瞪眼）、兔眼和單純的眼球突出，或突眼合併不同程度的活動性甲亢。通過控制甲亢，有些患者的部分癥狀可以得到緩解。

中度活動性疾病包括持續的眼瞼退縮、眼瞼遲落、突眼以及一些軟組織征。軟組織征表現為軟組織腫脹和間歇性肌肉病變，肌肉病變一般有一個急性發病過程，但最終靜止下來，通常這個過程需要6個月到1年。此類疾病（所謂的非浸潤型或Ⅰ型）的最終結局很少會出現嚴重的眼眶及眼科疾患，而且病情穩定相對較快。影像學檢查可發現輕度的眼外肌肥大和與肌肉受累程度不成比例的眼球突出，這可能反映了脂肪容積增加。

病情越重，則發病越快，而且嚴重疾病多見於中、老年患者。疾病的性質取決於炎症程度和軟組織體積增大的程度（所謂的浸潤型或Ⅱ型）。

許多患者的病情可自行消退，臨床上以眼眶受累為主的患者約佔10%-15%，在這些患者中，有約5%-6%的患者發展為嚴重的眼眶疾患。嚴重眼眶疾患主要表現為進行性突眼、嚴重的軟組織征、體積增大和肌肉病變，所有這些改變通常與疾病嚴重程度相關。眶尖擠壓會導致眶尖擠壓綜合征，出現視神經病變。

在急性期，主要的原發改變是炎症，由於眼外肌肥大和眶脂肪容積增加而導致的體積效應，以及肌肉改變產生的運動受限。其次為眼眶依從性的改變和由於眼眶缺乏淋巴迴流而導致不同程度的瘀血。

炎症導致肌肉和軟組織腫脹，產生流淚、充血、不適感和眶周組織水腫。眼外肌肥大發生在眶中后1/3處，隨疾病發展，會出現佔位改變（突眼）、瘢痕形成和功能下降，臨床上表現為運動受限進行性加重（包括眼瞼退縮）、心理視覺改變（視神經病變）和眼球暴露。疾病的繼發改變受炎症作用、體積效應和眼眶依從性（如眶隔和眶腔內筋膜組織的緊張）的支配，依從性的改變會導致靜脈迴流受阻，在眼眶缺乏深部淋巴迴流的基礎上，加重了瘀血。這種靜脈迴流受阻遠遠超過了眼瞼和結膜淋巴管迴流的能力，導致眼前結果異常腫脹。由於眼外肌腫脹發生於眼眶後部並引起眶尖狹窄，因此它是導致視功能下降的主要因素。肌肉組織腫脹的程度可能與炎症程度或眶內軟組織體積增大的程度不成比例，但常與眼球突出程度特別是肌肉病變的嚴重程度相一致。這種眼眶疾病表現與眾不同的方面之一就是受累肌肉可能存在差異，既可單條也可多條肌肉受累，反映在不同的患者身上有不同的眼外肌病臨床表現。

1.抑制性T細胞活性減低，自身反應性T細胞增多。

2.自身免疫過程放大，激活的T淋巴細胞增殖並激活體液免疫反應。

3.TSAb促使甲狀腺激素釋放導致甲亢以及甲狀腺抗原釋放。

4.激活的T淋巴細胞通過循環和細胞表面黏附分子相互作用進入眼眶結締組織，局部發生體液免疫反應。

5.體液和細胞免疫介導球后成纖維細胞增生，成纖維母細胞上血管和內皮黏附分子與細胞間黏附分子-1表達，干擾素-γ、轉移生長因子-β、白介素-1α、腫瘤壞死因子釋放，刺激成纖維母細胞產生葡萄糖胺聚糖並進入結締組織基質中，葡糖胺聚糖具有親水性，導致間質水腫。

6.成纖維細胞釋放的淋巴因子激活眼-甲狀腺共同抗原，大量淋巴細胞浸潤，成纖維母細胞增生以及眼球后肌束膜和結締組織水腫，眼眶部容積增加，眼球突出，暴露性角膜病。

中醫學認為，目為肝之竅，突眼與肝密切相關。大都歸於肝鬱化火，肝火上逆，痰火內結而致目瞳如怒視之狀。本病往往有“氣陰兩虛”之體質，氣虛無以推動血行，血液阻滯於脈絡而成瘀，瘀血壅滯於肝竅而致目突難消；亦有病久致肝腎陰虛而見視物模糊、目澀流淚者；或雙目突出、眼瞼下垂、胞瞼腫脹、結膜水腫者，則屬脾虛痰凝為患。

甲狀腺相關眼病診斷不難，除眼部癥狀外，患者常伴有甲狀腺腫、甲狀腺功能亢進等臨床表現，有甲狀腺功能亢進的診斷依據和相關的眼部癥狀及體征即可確診。

但對於眼型Graves病患者，由於甲狀腺功能正常，容易誤診，診斷時要注意以下幾點：1.單側或雙側眼瞼退縮，無其他原因可解釋者；2.單眼球突出，或單側或雙側眼瞼回縮；3.雙眼球突出、眼肌麻痹伴有雙眼瞼退縮，實驗室檢查T3抑制試驗缺乏抑制或部分抑制但甲狀腺激素釋放激素興奮試驗不興奮；4.眼眶CT掃描示其特點為1條或多條眼外肌呈一致性梭形腫脹，但肌腱止點正常。

輔助檢查

超聲檢查：超聲可顯示眼外肌增粗的形態，呈梭形的中低回聲。

CT掃描：冠狀位可顯示各條眼外肌增粗，甚至少數患者可累及上、下斜肌。軸位可較好的顯示內、外直肌增粗，眶內側壁骨質菲薄，長期眶壓升高，致篩骨紙板向篩竇弧形凹陷，雙側對稱，名“可樂瓶”征。眼球突出嚴重者，視神經受到牽拉失去生理彎曲，呈直線狀。

MRI檢查：除顯示與CT掃描相同的形態改變外，眼外肌的信號變化與治療有一定相關性。病變的眼外肌在T1加權像呈中或低信號，T2加權像如呈中或低信號提示肌肉纖維化嚴重，激素衝擊療法、化療或放療不敏感，T2加權像如呈高信號，說明肌肉處於炎性水腫期，上述治療相對敏感。

鑒別診斷

1）、肌炎型炎性假瘤

急性起病，疼痛明顯，眼瞼、結膜充血水腫嚴重，可伴有上瞼下垂，眼球運動受限，激素衝擊或放療較敏感。影像學檢查可顯示眼外肌不規則腫大，肌腹肌腱同時受累，眼環增厚等。

2）、眶內腫瘤

多種眶內腫瘤可致眼球突出，影像學檢查可顯示眶內類圓形或梭形佔位，與單條肌肉肥厚的甲狀腺相關眼病極易混淆。但後者多累及雙眼，具有典型的眼瞼征並多數患者伴甲狀腺功能紊亂。

3）、上瞼下垂

單眼的先天性、外傷性或繼發性上瞼下垂者向前或上方注視時，過多的神經興奮傳遞到對側健眼，致其上瞼退縮，瞼裂過大，但無上瞼遲落，需鑒別。

4）、眼外肌內其他病變

比如：寄生蟲囊腫等。

由於眼球突出，使眼睛不能閉合，結膜、角膜外露而引起充血、水腫、角膜潰爛等，甚至失明。

甲亢突眼多數與甲亢同時發生，但又有部分患者卻在甲亢緩解、或治癒甲亢后、或發生甲減后，突眼出現、加重或惡化。如用西藥他吧唑等治療，病情好轉了，但突眼卻加重了，又如甲亢以131碘治癒了，甚至出現甲減了，可是突眼卻加重了，甚至形成惡性突眼。還有部分人沒有出現過甲亢，卻出現了突眼。

臨床治療突眼最多的是皮質激素，有一定療效，使用方便。但其作用慢、病程長、副作用多。其他免疫抑製劑，有一定療效，但副作用大。其他方法，如對嚴重突眼放療，換血療法甚至手術療法等，療效尚不能十分肯定。中醫在辨證治療甲亢方面副作用少，療效值得肯定。

藥物治療

1）糖皮質激素：疾病處於急性進展期或活動性分值CAS≥4者，可行糖皮質激素衝擊治療，可靜脈用甲基潑尼松龍或口服大劑量潑尼松。治療中需嚴密觀察激素使用併發症：繼發性高血壓、糖尿病，應激性潰瘍，電解質紊亂，肝腎損害，骨質疏鬆、病理性骨折，精神失常，燥熱失眠，多食易怒等。全身應用糖皮質激素有禁忌者，可給予眶內局部注射曲安奈德。

2）免疫抑製劑治療：適用於糖皮質激素治療的患者同樣可試用免疫抑製劑，藥物包括甲氨喋呤、環磷醯胺和環孢黴素等，也可與糖皮質激素聯合使用。併發症包括骨髓抑制，肝腎損害，胃腸道功能紊亂，感染等。

3）局部應用腎上腺素能阻滯劑：病程早期，α腎上腺素能張力增高，使上下瞼Müller肌興奮，眼瞼退縮。腎上腺素能阻滯劑硫酸胍乙啶眼液可產生化學性交感神經切除作用，緩解眼瞼退縮。

4）局部應用肉毒桿菌素A：肉毒桿菌素A是乙醯膽鹼能受體阻滯劑，能與乙醯膽鹼競爭支配眼外肌運動的膽鹼能受體，使眼外肌麻痹。可應用於提上瞼肌痙攣導致的上瞼退縮和其他眼外肌痙攣導致的斜視，但治療作用僅能維持數周至半年左右，需反覆注射。

放射治療

對於藥物治療不敏感、視力急劇下降或全身情況不能耐受藥物治療者可試用局部放射治療。採用直線加速器總劑量20Gy，每日照射劑量2Gy。併發症包括放射性白內障、視網膜病變及致癌危險等，少數患者放療可致病情加重。

手術治療

1）眼瞼退縮矯正術：適用於眼瞼退縮嚴重，瞼裂過大，繼發暴露性角膜炎或影響外觀患者。手術方法包括Müller肌切除術、提上瞼肌延長術、提上瞼肌肌緣切開術、下瞼縮肌及囊瞼筋膜后徙術、瞼裂縫合術及瞼裂縮短術等。

2）眼肌病的手術治療：限制性眼外肌病是該病最常見的臨床表現之一，眼外肌的炎症、水腫和纖維化是導致肌肉喪失運動功能的原因。手術時機應在眼肌病穩定3-6月後，合併眼球高度突出者，應先行眶減壓手術。

3）眼眶減壓術：眼眶減壓是治療嚴重病例較有效的方法，適合於甲狀腺機能亢進的控制穩定、繼發視神經病變需解除眶尖壓力者，或嚴重眼球突出繼發暴露性角膜炎者。對於外觀因眼球突出而損毀嚴重者，病情不再進展后也可行該手術。

4）脂肪切除術：眼球突出程度較輕者，可經球結膜切口，切除眶內脂肪，尤其是肌錐內脂肪，達到緩解癥狀的目的。具有切口隱蔽、手術創傷小等優點。可與眼眶減壓術聯合使用。

絕大多數甲狀腺相關眼病伴有甲亢，而且多發生在出現甲亢后18個月以內或接近18個月，眼眶病變與甲亢的性質和治療有一定的關係。在一些典型的眼眶病患者身上，可發現處於炎臨床狀態下的甲狀腺功能異常。不同患者存在病理生理上的差異，醫生應根據患者的具體情況進行治療。應針對疾病不同時期和病變對眼眶和眼組織結構產生的影響，採取相互合作、多種方法、藥物-手術治療相互配合的方法進行治療。廣義的說，治療的目的是緩解或控制活動期病變，防止眼及精神生理損害、矯正眼運動異常、改善患者外觀。

從流行病學角度，甲狀腺相關眼病存在群體基因易感性的差異，除老年患者男女比例有所下降外，一般女性患者是男性患者的4-5倍。疾病發生的易感性和嚴重性可能與基因和環境因素有關。HLA-DR組織相容性基因位點（主要與T細胞反應有關）與甲狀腺相關眼病存在連鎖關係，但迄今為止並未發現導致疾病的確切基因。引起甲狀腺相關眼病的病因尚未清楚，但已證實甲狀腺相關眼病、免疫性甲狀腺疾病、脛骨前黏液性水腫均與細胞調節和體液調節的免疫機制有關。

一種理論認為眼眶結締組織、脂肪細胞、可能還有眼外肌細胞是T淋巴細胞的靶組織，促甲狀腺素受體（TSHR）可能作為一種自身抗原在Graves甲亢、甲狀腺相關眼病和脛骨前黏液性水腫中起一定作用。另一種理論則認為眼外肌存在原發自身抗原，被激活的淋巴細胞（尤其是T細胞）浸潤到眼眶組織，特別是在疾病早期，並引起了相應的眼眶病變。炎細胞浸潤導致細胞因子的釋放，引起大量循環蛋白的繼續表達。局部組織對細胞因子、氧自由基和纖維生長因子的反應會刺激纖維母細胞，使糖胺聚糖（GAG）合成增加、細胞生長以及伴隨脂肪前體細胞轉化過程中產生的免疫調節因子的表達。炎細胞浸潤眼眶組織的結果，尤其是纖維母細胞對眼外肌和眼眶軟組織的浸潤作用，會導致眼眶親水性糖胺聚糖（GAG）的增加，肌容積和眶脂肪容積的增大、炎性水腫、肌肉損傷以及瘢痕形成。這些機制會產生組織腫脹、炎症、肌肉運動受限和繼發性壓迫改變。

常見的癥狀包括畏光、流淚、異物感、眼腫、眼瞼閉合不全、復視和視力下降等。

雙側或單側眼球突出，眼瞼充血水腫，眶周組織飽滿。

上眼瞼或下眼瞼退縮，上眼瞼下落遲緩，稱“遲落征”，瞬目增多或減少。

球結膜充血水腫，嚴重者脫出瞼裂外，肌肉止點附著處結膜血管增多，在內、外轉時甚至可以見到增粗的肌肉止點。

眼外肌受累時出現限制性眼球運動障礙。

眼球突出嚴重，角膜暴露可導致暴露性角膜炎，以角膜下緣最常受累，甚至形成眼內炎，危及視力。

長期眶壓升高、視神經受牽拉、眶尖部肌肉肥厚均可繼發視神經萎縮，出現視野缺損，色覺障礙，視覺電生理異常等表現，嚴重者視力下降，甚至喪失。

長期眶內靜脈迴流障礙可繼發開角型青光眼，出現視力下降、視野缺損等。

兩種情況下相對來說需要急診手術，而且減壓術需結合積極的抗炎藥物治療以減輕手術創傷。需要緊急行減壓手術的情況包括：1）由於明顯的突眼和眼瞼退縮已導致暴露性角膜炎；2）眶尖擠壓失控且已明顯危及到視力。

預后與下列因素相關：

1）年齡、性別和種族：年輕患者癥狀一般較輕，老年人容易發生嚴重的併發症。男性患者發病較重且遲於女性。白種人比亞洲人病情重。

2）發病的急進性及其嚴重程度：處於炎症急性或亞急性發病期的患者演變為重症的機會是那些起病隱匿、病程緩慢的患者大。輕或中度疾病患者比處於重症的患者更易自然改善。

3）甲狀腺功能與眼眶病的關係：自身免疫性甲狀腺疾病的嚴重程度與眼眶疾病有一定關係。甲亢的治療方式與眼眶病的發生和嚴重程度也有一定關係。實施甲亢碘放療的患者出現嚴重的眼眶病和病情進一步發展的概率較高。早期徹底控制甲亢對眼眶病治療至關重要，同樣，早期發現並控制繼發甲減也有利於眼眶病的治療。甲狀腺抑製藥物可減少眼眶病的發生和減輕眼眶病的嚴重程度。脛骨前黏液性水腫者發生眼眶病的可能性增加，並且二者嚴重程度密切相關。

4）決定預后的其他因素：吸煙患者更易發生進行性和更為嚴重的眼眶疾病。身心壓力太大會造成甲亢。糖尿病對甲狀腺相關眼病起促進作用。其他免疫性疾病包括惡性貧血和白癜風也可合併甲狀腺疾病。對非甲狀腺病患者進行頸部放療，如甲狀腺癌和霍奇森病，可能會誘發甲狀腺相關眼病。

1）積極調整甲狀腺激素水平，維持在正常範圍，忌藥物突然減量或加量。

2）避免辛辣刺激性食物，戒煙，防止用眼疲勞，遇強光需戴墨鏡，避免情緒激動。睡眠時頭高位，瞼裂閉合不全者需塗眼膏或濕房保護。

忌辛辣刺激性食物，戒煙，適當運動，調整心態。