左西孟旦注射液
左西孟旦注射液
左西孟旦注射液，用於心力衰竭的短期治療。
請嚴按照配製量品。
品份左西孟旦，其化學名稱為：(R)-[[4-(1,4,5,6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基）苯基]-亞肼基]-丙二腈
化構式：
左西孟旦注射液
分子量：280.28
本品為左西孟旦的滅菌無水乙醇溶液，其中還含有羥丙基倍他環糊精和無水枸櫞酸。
本品為黃色或橙黃色澄明液體。
本品適用於傳統治療（利尿劑、血管緊張素轉換酶抑製劑和洋地黃類）療效不佳，並且需要增加心肌收縮力的急性失代償心力衰竭（ADHF）的短期治療。
5ml：12.5mg。
本品僅用於住院病人，使用時應當有適當的醫療監測設備並且具有使用正性肌力藥物的經驗。
本品在給葯前需稀釋。本品僅用於靜脈輸注，可通過外周或中央靜脈輸注給葯。治療劑量和持續時間應根據患者的一般情況和臨床表現進行調整。
治療的初始負荷劑量為6～12μg/kg，時間應大於10分鐘，之後應持續輸注0.1μg/kg/min(見表1、2)。對於同時應用血管擴張劑或/和正性肌力藥物的患者，治療初期的推薦負荷劑量為6μg/kg。較高的負荷劑量會產生較強的血液動力學效應，並可能導致不良反應發生率短暫升高。在負荷劑量給葯時以及持續給葯開始30～60min內，密切觀察患者的反應，如反應過度(低血壓、心動過速)，應將輸注速率減至0.05μg/kg/min或停止給葯。如初始劑量耐受性好且需要增強血液動力學效應，則輸注速率可增至0.2μg/kg/min。
對處於急性失代償期的嚴重慢性心衰患者，持續給葯時間通常為24小時。在左西孟旦停葯后，未發現有耐葯和反彈現象。血液動力學效應至少可持續24小時，停葯后，此效應可能持續9天。
重複使用左西孟旦的經驗有限。伴隨其它血管擴張劑如心肌收縮劑（除了地高辛）使用的經驗也是有限的，與血管活性藥物聯合應用時需較低的負荷劑量（6μg/kg）。
使用前，應觀察稀釋液中是否含有微粒雜質和變色情況。稀釋后的左西孟旦輸液單獨輸注。輸液配製后應在24小時內使用。
0.025mg/ml輸液的配製方法：將5ml左西孟旦注射液與500ml 5%葡萄糖注射液混合；
0.05mg/ml輸液的配製方法：將10ml左西孟旦注射液與500ml 5%葡萄糖注射液混合。
表1 0.05mg/ml左西孟旦輸液的負荷劑量以及維持劑量時的輸注速率
患者體重 初始劑量輸注時間應 持續輸注速率(ml/h)
(kg) 不小於10min(ml/h)
6μg/kg 12μg/kg 0.05μg/kg/min 0.1μg/kg/min 0.2μg/kg/min
40 29 58 2 5 10
50 36 72 3 6 12
60 43 86 4 7 14
70 50 101 4 8 17
80 58 115 5 10 19
90 65 130 5 11 22
100 72 144 6 12 24
110 79 158 7 13 26
120 86 173 7 14 29
表2 0.025mg/ml左西孟旦輸液的負荷劑量以及維持劑量時的輸注速率
患者體重 初始劑量輸注時間應 持續輸注速率(ml/h)
(kg) 不小於10min(ml/h)
6μg/kg 12μg/kg 0.05μg/kg/min 0.1μg/kg/min 0.2μg/kg/min
40 58 115 5 10 19
50 72 144 6 12 24
60 86 86 7 14 29
70 101 202 8 17 34
80 115 230 10 19 38
90 130 259 11 22 43
100 144 288 12 24 48
110 158 317 13 26 53
120 173 346 14 29 58
治療的監測：
治療過程中必須對心電圖、血壓、心率進行監測，同時測定尿量。對這些參數的監測應持續到輸注結束后至少3天或直到患者臨床癥狀較為穩定。對於輕、中度腎功能損傷或輕、中度肝功能損傷的患者，建議至少監測5天。
腎功能損害患者：輕、中度腎功能損害患者要小心使用本品，對於嚴重腎功能損害（肌氨酸酐清除率<30ml/min）的患者應禁用。
肝功能損害患者：輕、中度肝功能損害患者要小心使用本品，但無需調整劑量，對於嚴重肝功能損害的患者應禁止使用。
下列藥物可與左西孟旦同時使用（但不可混合輸注）：
呋塞米（利尿葯） 10mg/ml；
地高辛（強心藥） 0.25mg/ml；
表3 左西孟旦注射液不良反應表
左西孟旦注射液
1、對左西孟旦或其它任何輔料過敏的患者；
2、顯著影響心室充盈或/和射血功能的機械性阻塞性疾病；
3、嚴重的肝、腎（肌酸酐清除率<30ml/min）功能損傷的患者；
4、嚴重低血壓和心動過速患者；
5、有尖端扭轉型室性心動過速（TdP）病史的患者。
1、左西孟旦初期的血液動力學效應可能引起心收縮壓和舒張壓的降低，因此，對於基礎收縮壓或舒張壓較低的患者，或存有低血壓風險的患者應謹慎使用，推薦使用較保守的劑量範圍，應根據患者的自身狀況和反應來調整劑量和用藥時間。
2、左西孟旦用藥前應糾正嚴重的血容量減少癥狀，如果出現血壓或心率過度變化，應降低輸注速率或停止輸注。
3、本品血流動力學效應確切的持續時間尚未確定，一般持續7-10天。部分歸因於活性代謝物的存在，其在停止輸注后48小時達到最大血葯濃度。輸注結束后，無創監測至少應持續4-5天，監測應持續到血壓降到最低值並開始升高。如果出現血壓持續下降的跡象則需監測5天以上，如果患者的臨床癥狀穩定，監測期可少於5天。輕中度腎功能損傷和肝功能損傷患者需要延長監測期。
4、由於腎功能損傷患者體內活性代謝物消除的數據有限，因此左西孟旦在用於有輕、中度腎功能損傷的患者時要特別謹慎，腎功能損傷可能會導致活性代謝物濃度增加，從而引起更明顯、更持久的血流動力學效應。嚴重腎功能損傷（肌酐酸清除率<30ml/min）患者禁止使用本品。
用於輕中度肝功能損傷的患者時要特別謹慎，肝功能損傷可能導致活性代謝物暴露時間延長，從而引起更明顯、更持久的血流動力學效應。嚴重肝功能損傷患者禁止使用本品。
5、本品可能會引起血鉀濃度的降低，因此在用藥前應糾正患者的血鉀濃度異常且在治療中應監測血鉀濃度。同其它治療心衰藥物同時應用時，輸注左西孟旦可能會引起血紅蛋白和紅細胞壓積降低，因此缺血性心臟病合併貧血的患者應謹慎使用。
6、心動過速、心房顫動、或致命性心律失常的患者應謹慎使用本品。
7、重複使用本品的經驗有限；左西孟旦與其他心血管活性藥物包括血管收縮劑（地高辛除外）共同使用的經驗有限。應對患者進行獲益風險評價后確定用藥方案。
8、對於冠狀動脈缺血發病期、任何原因的長QTc間期患者，或同時使用延長QTc間期藥物者，應謹慎使用本品，並應進行心電圖監測。
10、由於用於兒童和18歲以下青少年的經驗非常有限，因此，本品不能用於兒童。
11、本品用於術后心衰、待進行心臟移植的嚴重心衰患者的經驗較少。
沒有左西孟旦用於孕婦的經驗。由於動物試驗表明左西孟旦對胎兒形成期有毒性，因此孕婦使用時應權衡利弊后再使用；目前尚不知左西孟旦是否在母乳中有排泄，因此哺乳期婦女在輸注左西孟旦后14天內不可進行授乳。
左西孟旦不能用於兒童或18歲以下青少年。
老年患者使用，無須調整劑量。
由於左西孟旦有引起低血壓的風險，與其他血管活性藥物同時輸注時應謹慎。
過量使用左西孟旦會導致低血壓和心動過速。文獻報道，左西孟旦引起的低血壓可以用升壓葯（如：充血性心衰病人用多巴胺，心臟手術后的病人用腎上腺素）治療。高劑量（≥0.4μg/kg/min）和輸注超過24小時，可使心率加快，有時會出現QTc間期延長。心充盈壓過度下降可能會降低患者對本品的反應，可通過靜脈補液來治療。一旦發生左西孟旦過量，應立即對ECG（心電圖）進行連續監測，重複檢測血清電解質，使用侵入性血液動力學監測。左西孟旦過量會導致血漿中活性代謝物濃度升高，可能對心率的影響更明顯、持續時間更長，因此需相應地延長監測期。
作用機制：本品是鈣增敏劑，以鈣離子濃度依賴的方式與心肌肌鈣蛋白C結合而產生正性肌力作用，增強心肌收縮力，但並不影響心室舒張；同時本品可通過使ATP敏感的K通道（KATP）開放而產生血管舒張作用，使得冠狀動脈阻力血管和靜脈容量血管舒張，從而改善冠脈的血流供應，另外它還可抑制磷酸二酯酶Ⅲ。在心衰患者中，左西孟旦的正性肌力和擴血管作用可以使心肌收縮力增強，降低前後負荷，而不影響其舒張功能。
急性毒性：
小鼠口服(p.o.)左西孟旦的LD50為152mg/kg～156mg/kg，靜注(i.v.)的LD50為32mg/kg～50mg/kg。雄性大鼠p.o.和i.v.左西孟旦的LD50分別為103mg/kg和57mg/kg。靜注和口服該葯出現的急性毒性現象有：活動減退，豎毛，呼吸急促，流涎，共濟失調，後肢輕癱和虛脫。致死的原因是心臟呼吸停止。給麻醉大鼠靜注左西孟旦產生正性肌力作用的ED50為0.03mg/kg。因此，在大鼠中治療指數（LD50/ED50）大約為1900。
長期毒性：
1、大鼠：給大鼠分別靜注（0.25，2.5，25mg/kg/day）或口服（1，7，50mg/kg/day）左西孟旦4或13周。口服和靜注左西孟旦后的血葯濃度峰值分別為在人臨床治療濃度的250和400倍。沒有出現與用藥有關的死亡現象。大鼠的外觀和活動沒有變化。
2、狗：beagle狗分別靜注（0.27，0.60或2.22mg/kg/day）或口服（1，7，50mg/kg/day）左西孟旦4或13周。左西孟旦的平均血漿濃度範圍在300-4500ng/ml。在每一組中都沒有出現死亡現象。狗對長期使用左西孟旦治療的耐受性良好並且副作用很小。
致畸、致突變：
Ames檢測表明左西孟旦無致突變性。在大鼠和兔的器官形成期給予左西孟旦未有致畸和胚胎毒性發生。左西孟旦對雄性大鼠的生殖能力沒有不良影響。長期使用左西孟旦對懷孕的形成和維持將產生一種與劑量有關的不良影響。使用左西孟旦后對子宮內已存活的子代沒有受到任何損害作用。
一般葯代動力學
左西孟旦的葯代動力學在臨床治療的劑量範圍（0.05-0.2μg/kg/min）內呈線性關係。
代謝：左西孟旦可以完全代謝，以原形從尿和糞便中排泄的藥物的數量幾可忽略不計。主要通過與環化或N-乙醯化的半胱氨醯甘氨酸和半胱氨酸結合而代謝。大約有5%在腸道通過還原成為氨基噠嗪酮（OR-1855），其在再吸收后通過N-乙醯基轉移酶代謝成為活性代謝產物OR-1896。乙醯化水平由遺傳決定。快速乙醯化者的活性代謝物OR-1896的濃度稍微高於慢乙醯化者，但對於推薦劑量範圍的臨床藥效沒有影響。
體外研究顯示，左西孟旦具有中度的CYP2D6抑制作用，但在推薦的使用劑量時及其代謝產物對CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP3A4不具有抑制作用。
排泄：清除率為3.0ml/min/kg，半衰期大約為1小時。54%自尿中排泄，44%自糞便排泄，大於95%的藥物在1周內可以被排泄。形成的循環的代謝物為OR-1855和OR-1896，它們排泄得比較慢。在停止注射左西孟旦后大約2天，可以達到血漿峰濃度。代謝物的半衰期為大約75-80小時。活性代謝物OR-1896的排除情況還不能完全確定。
特殊人群
兒童：有限的數據顯示，在給兒童（3個月—6歲）單次使用左西孟旦的葯代動力學與成人相似。沒有對兒童進行活性代謝產物的研究。
腎功能損傷患者：輕中度腎功能損傷的患者使用左西孟旦的葯代動力學與健康人相似。沒有確定透析對左西孟旦的葯代動力學的影響。對於腎功能損傷患者，活性代謝產物的葯代動力學數據有限。
肝功能損傷患者：輕度肝功能損傷患者的左西孟旦的排泄有輕微的減少。對中重度肝功能損傷患者，沒有研究其對左西孟旦的葯代動力學的影響。對於肝功能損傷患者，沒有進行活性代謝產物的葯代動力學研究。
年齡、種族和性別對左西孟旦的葯代動力學沒有影響。但是左西孟旦的分佈和清除率與體重相關。
密閉、遮光、低溫（2-8℃）保存，不可冷凍結冰。
玻璃瓶包裝，1支/盒。
24個月。
YBH01402010