眼腦腎綜合征

(一)發病原因現已知本病是一種X染色體隱性遺傳，基因定位於Xp24-p26,編碼位於高爾基體的一種磷酸酶。

(二)發病機制 1.發病機制 有關本病的發病機制不十分清楚。近年已發現本病的基因為OCRL，位於X染色體長臂xq25～26，長約58kb，含24個外顯子。編碼105kb的高爾基複合物蛋白，該蛋白具有磷酸醯肌醇(4、5)二磷酸-5-磷酸酶[phosphatidyli-nositol(4，5)bisphospbate 5-phospHatase]活性，可以催化：①1，4，5-三磷酸肌醇(IP3)轉化為1，4-二磷酸肌醇(IP3);②1，3，4，5-四磷酸肌醇(IP4)轉化為1，3，4-三磷酸肌醇;③4，5-二磷酸肌醇轉化為四磷酸肌醇。上述肌醇磷脂分子本身就是細胞內信號分子或者是信號分子產生的前體，IP2可水解為二醯甘油(diacyl glycerd，DG)和IP3，IP3與DG均為重要的胞內信使，IP3促使內質網釋入Ca2 ，從而啟動細胞內Ca2 信號系統，而DG則激活PKC，使信號下傳發揮重要的生理功能。因此，OCRL基因突變后將影響IP2及IP3水平，IP2通過調節ADP核糖基化水平、磷脂酶D活性以及細胞骨架肌動蛋白組裝等作用來影響高爾基複合體中小泡的轉運，這種高爾基複合物功能的異常最終導致眼晶體、腎及神經系統發育上的缺陷，最終表現為Lowe綜合征。 2.病理改變 5歲前腎臟病理改變僅有腎小管擴張，內含蛋白管型及鈣沉積;5歲后腎小管上皮細胞進行性萎縮、間質纖維化；某些腎小球纖維化或玻璃變性、基膜增厚。腦的病理改變包括腦萎縮、腦積水、腦室擴張等。眼晶體白內障也可見到。

患兒絕大多數為男性，出生后數月或兒童期出現癥狀，眼、腦、腎表現可先後出現。

1.主要表現 有眼、腦、腎表現： (1)腦癥狀：嚴重智力發育遲緩，肌張力低下，腱反射減弱或消失，但無麻痹。有的病兒常持續痛哭叫喊。 (2)眼癥狀：先天性雙側白內障，伴有先天性青光眼(牛眼)。嚴重視力障礙，只有光感或全盲。常有粗大的眼球震顫及畏光。 (3)腎小管功能障礙：常有腎小管型蛋白尿，尿中可見紅細胞、白細胞、顆粒管型；少數病人有腎性糖尿。中-重度多組氨基酸尿(賴氨酸、酪氨酸為多)、尿磷增多、血磷低。腎小管對碳酸氫鹽重吸收及酸化尿液功能障礙，出現高血氯性腎小管酸中毒，常為遠端曲管酸中毒。後期可發生慢性腎功能不全。

2.其他表現 患兒可有頭顱畸形，如長頭、前額突出等；此外還可見到馬鞍鼻、高齶弓等畸形。約1/4病兒有隱睾症、臍疝、佝僂病等。

3.分期 按自然病程可分為3期： (1)嬰兒期：此期以各種眼部異常以及頭顱畸形為顯著特點，眼部以先天性白內障及先天性青光眼常見，可伴眼震、眼球飄浮樣運動、失明，且常因失明而就診，可出現各種頭顱畸形如長卡頭、前額高突、馬鞍鼻、高齶弓等，伴嚴重智能低下，肌張力低下、腱反射減弱或消失。可出現過度興奮、喊叫乃至全身驚厥等神經系統表現。本期往往無腎臟異常表現，但可出現明顯佝僂病體征。 (2)兒童期：隨著病情進展，逐步出現一項或多項Fanconi綜合征表現，因此臨床上多表現為不完全性Fanconi綜合征。可先後出現腎小管性蛋白尿，全氨基酸尤以賴氨酸和酪氨酸明顯，還可出現高磷尿症而致血磷降低，引起抗維生素D性佝僂病或骨質疏鬆，腎小管性酸中毒也較常見，而糖尿往往不明顯，多無低血鉀以及多尿，即使有也表現輕微。此外，部分病人可出現臍疝、隱睾以及手指小關節炎，眼部異常，晶體混濁、眼壓增高、瞳孔縮小、角膜混濁、視力減退等。 (3)成年期：隨著疾病進一步發展，患者可在成年期出現不同程度的腎功能減退，並且因腎功能衰竭、營養不良致嚴重感染等併發症而死亡。有報道表明，女性雜合子(攜帶者)可僅出現白內障或腎臟改變，但癥狀多輕微，亦無神經系統異常。根據先天性白內障、青光眼、智能及生長發育障礙，Fanconi綜合征的典型表現，確診Lowe綜合征並不困難，診斷困難往往是因為只發現眼部先天性改變，而腦部與腎臟表現輕微或不典型，此時須做詳細的血、尿的生化分析來幫助診斷，必要時動態觀察腎臟及腦部的變化，對確立診斷有較大作用。由於本病基因已明確，已發現近20種突變，60%以上病人可檢出突變致病基因。因此，對疑診為Lowe眼腦腎綜合征的病人，可篩查有無OCRL基因突變，可確診病人及攜帶者，而且可在發病前確立診斷。

1.尿液檢查 有紅細胞，白細胞顆粒管型、有腎小管性蛋白尿、尿糖、氨基酸尿，尿磷增多。含氨基酸尿症出現較早，可在新生兒期出現，尿中賴氨酸及酪氨酸濃度升高最顯著。高鈣尿症。

2.血液檢查 血磷降低，鹼性磷酸酶增高，代謝性酸中毒、肌酐增高等。腎小球濾過率下降。高膽固醇血症。 3.腎活檢 腎小球和腎小管基膜加厚，足突融合，間質纖維化等。

1.頭部影像學檢查 頭部可見腦室周圍白質密度減低，腦積水，腦穿通畸形，小腦發育不良等。MRI可見兩類改變： (1)T2相或增強掃描：可見不規則片狀高密影，可能系腦膠質增生或脫髓鞘病變。 (2)T1相及增強掃描：低密度改變，提示囊性改變。

2.X線檢查 長骨幹骺端可發現佝僂病樣特異改變。

3.其他 應做腦電圖、B超、心電圖等常規檢查。腦電圖可發現頭顱異常波型。

眼腦腎綜合征容易與哪些疾病混淆？

須與其他原因所致的多發性發育畸形以及維生素D缺乏或營養不良所致嚴重生長發育障礙、佝僂病、氨基酸尿及眼異常等疾病鑒別。

眼腦腎綜合征可以併發哪些疾病？

發生營養障礙、佝僂病、白內障、青光眼、智力低下、驚厥、高血氯性腎小管中毒，晚期發生慢性腎功能衰竭。常併發各種感染，並可伴發臍疝，隱睾等異常。

眼腦腎綜合征應該如何預防？

現已知本病是一種X染色體隱性遺傳，少數女性攜帶者可發生白內障。參照遺傳性疾病的預防措施做好本徵的預防工作。遺傳性疾病是影響嬰兒和兒童健康的重要原因，影響出生人口的素質。為降低和扭轉遺傳性疾病的發生率，預防應從孕前貫穿至產前：

1.婚前體檢在預防遺傳性疾病中起到積極的作用 作用大小取決於檢查項目和內容，主要包括血清學檢查(如乙肝病毒、梅毒螺旋體、艾滋病病毒)、生殖系統檢查(如篩查宮頸炎症)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問疾病家族史、個人既往病史等，做好遺傳病諮詢工作。

2.孕婦儘可能避免危害因素 包括遠離煙霧、酒精、藥物、輻射、農藥、噪音、揮發性有害氣體、有毒有害重金屬等。在妊娠期產前保健的過程中需要進行系統的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查、血清學篩查等，必要時還要進行染色體檢查。一旦出現異常結果，需要明確是否要終止妊娠；胎兒在宮內的安危；出生后是否存在後遺症，是否可治療，預后如何等等。採取切實可行的診治措施。對本症患兒還應積極預防感染，積極對症處理，以防止各種併發症的發生。

眼腦腎綜合征應該如何治療？

(一)治療儘管本病的致病基因已明確，但其詳細的病理生理過程並不非常清楚，目前治療上尚無突破，仍以對症、支持治療為主。

1.眼疾治療 針對本病眼部表現可相應行小梁切除、晶體切開以及前玻璃體切除手術。

2.神經系統癥狀治療 本徵存在的各種神經系統畸形，一般不需外科處理，全身驚厥者可給予止痙葯口服，均能收到良好效果，而對於各種行為異常以及智能低下，尚缺乏有效治療藥物。

3.腎臟病治療 包括糾正酸中毒、補足液體量、補磷、給予維生素D製劑等以維持酸鹼平衡，緩解佝僂病表現。有高鈣尿症者還需口服氫氯噻嗪，降低尿鈣，以免形成腎臟鈣化及腎結石。

4.抗感染治療 本病患兒易併發各種感染，這也是重要的死因之一，因此需積極控制感染。

(二)預后本病預后較差，絕大多數病人常因繼發感染或進行性腎功能衰竭死於兒童期。最終發展至終末腎衰，偶有活至成年的患者。如能維持治療度過兒童期，病情有可能隨年齡增長而減輕。