鎮痛葯

鎮痛葯主要作用於中樞或外周神經系統，選擇性抑制和緩解各種疼痛，減輕疼痛而致恐懼緊張和不安情緒疼痛的藥物。包括以嗎啡為代表的麻醉性鎮痛葯和以阿司匹林為代表的解熱鎮痛抗炎葯，在解除患者痛苦方面發揮了巨大作用。

疼痛是機體受到傷害性刺激后產生的一種保護性反應，常伴有恐懼、緊張、不安等情緒活動。疼痛又是某些疾病的一種癥狀，可使人感到痛苦。劇烈疼痛除反映在感覺上的痛苦和情緒上的不安外，且可導致生理功能紊亂，引起失眠，甚至誘發休克而危及生命。因此，臨床上適當使用鎮痛葯以緩解劇痛並預防休克是必要的，在治療疾病和創傷救護中有重要意義。但另一方面，疼痛的部位與性質又是診斷疾病的重要依據，故在疾病未確診前不宜輕易使用鎮痛葯，以免掩蓋病情，延誤疾病的診斷與治療。

關於鎮痛葯的作用部位，我國藥理工作者於1962年在家兔第三腦室和導水管周圍灰質內注射微量嗎啡，發現有顯著鎮痛作用，首先明確了嗎啡作用部位主要在第三腦室和導水管周圍的灰質內。繼之發現嗎啡受體，並從腦內分離出兩種腦啡肽（甲硫氨酸腦啡肽和亮氨酸腦啡肽），它們在腦內的分佈基本與嗎啡受體一致。自垂體中分離出幾種肽類，稱內啡肽。內啡肽具有類似腦啡肽的作用。被統稱為嗎啡樣物質。

關於鎮痛葯的原理，有資料認為，中樞內存在嗎啡受彩帶與內啡肽能神經原，通過嗎啡樣物質的信息傳遞作用，將二者聯繫在一起，共同組成體內的“抗痛系統”，維持著正常痛閾，並使生理性抗痛機能。嗎啡等鎮痛葯，可能作為嗎啡受體的激動劑，激動該受體，通過多種環節，增加腦內抗痛系統的功能，提高痛閾，減弱機體對內外環境刺激的感受性，而呈現出鎮痛作用。

臨床應用的麻醉性鎮痛葯主要有阿片生物鹼類、人工合成類鎮痛葯。

麻醉性鎮痛葯是指作用於中樞神經系統能解除或減輕疼痛並改變對疼痛的情緒反應的藥物。由於早期這類藥物都是天然的阿片生物鹼或其半合成的衍生物,故麻醉性鎮痛葯又稱為阿片類鎮痛葯。其中芬太尼、嗎啡、可待因均為阿片類受體激動葯，哌替啶是人工合成的阿片受體激動劑。

芬太尼針劑鎮痛力強、成癮性弱、維持時間短，適用於各期麻醉與鎮痛，也是手術中的全麻輔助葯。芬太尼透皮貼劑給藥方便，保持血葯濃度，降低峰谷效應，且不良反應少。

嗎啡是WHO推薦的首選鎮痛葯，是“癌症三階梯止痛治療原則”中的第三階梯用藥，是重度癌性疼痛的首選葯。WHO專家認為一個國家的嗎啡消耗量是評價該國癌性疼痛改善狀況的一個重要標誌。注射劑主要用於術后自控鎮痛(PCA);口服嗎啡控釋片用藥方便，血葯濃度水平維持穩定，且不良反應少，成癮性弱。但嗎啡存在一些不良反應如噁心、嘔吐、便秘等，還可引起呼吸抑制，因此應慎重使用。

藥理作用

CNS系統：

（1）鎮痛鎮靜：對多種疼痛有效（對鈍痛的作用>銳痛），改善疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應，並可伴有欣快感。

（2）鎮咳：直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失，從而產生鎮咳作用。

（3）抑制呼吸：治療量嗎啡可降低呼吸中樞對血液CO2張力的敏感性和抑制腦橋呼吸調整中樞，使呼吸頻率減慢，潮氣量降低。

（4）縮瞳：興奮支配瞳孔的副交感神經。中毒時瞳孔縮小，針尖樣瞳孔為其中毒特徵。

（5）其他：興奮延腦CTZ致噁心、嘔吐。抑制下丘腦釋放促性腺激素釋放激素、促腎上腺皮質激素釋放激素等。

平滑肌：

（1）胃腸道平滑肌：嗎啡減少胃腸蠕動，提高胃腸張力，易引起便秘。

（2）膽道平滑肌：治療量嗎啡引起膽道奧狄括約肌痙攣性收縮，可致膽絞痛。阿托品可部分緩解。

（3）其他平滑肌：嗎啡降低子宮張力可延長產婦分娩時程；提高輸尿管平滑肌及膀胱括約肌張力，可引起尿瀦留；大劑量可引起支氣管收縮，誘發或加重哮喘。

心血管系統：

（1）能擴張血管，降低外周阻力，可發生直立性低血壓。

（2）抑制呼吸使體內CO2蓄積，間接擴張腦血管而使顱內壓升高。

（3）對心肌缺血性損傷具有保護作用。

其他：抑制免疫系統和HIV蛋白誘導的免疫反應。

作用機制

鎮痛機制：痛覺向中樞傳導過程中，痛覺刺激感覺神經末梢並釋放Glu和SP，作用於相應受體而完成痛覺衝動向中樞的傳遞引起疼痛。內源性阿片肽由特定的神經元釋放后可激動感覺神經突觸前、后膜上的阿片受體，通過G-蛋白偶聯機制，抑制腺苷酸環化酶、促進K外流、減少Ca內流，使突觸前膜遞質釋放減少、突觸后膜超極化，最終減弱或阻滯痛覺信號的傳遞，產生鎮痛作用。

嗎啡類藥物通過激動脊髓膠質區、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質μ受體，模擬內源性阿片肽而發揮鎮痛作用，作用於邊緣系統和藍斑的阿片受體，則可減緩疼痛所引起的不愉快、焦慮等情緒和致欣快。

臨床應用

（1）鎮痛:用於各種原因的疼痛，但僅用於癌症劇痛和其他鎮痛葯無效時的短期應用。緩解對心肌梗死引起的劇痛。特點：作用強、中樞性鎮痛作用，成癮性。

（2）心源性哮喘輔助治療：系急性左心衰竭引起的肺水腫，需綜合治療，除強心、利尿、給氧外，靜注嗎啡可產生良好效果。

治療機制：

（1）嗎啡擴張血管，減少回心血量，減輕心臟負擔；

（2）鎮靜作用，消除患者焦慮恐懼情緒；

（3）抑制呼吸，降低呼吸中樞對二氧化碳的敏感性，使呼吸由淺快變深慢。

（3）止瀉：阿片酊可用於治療單純性腹瀉。

不良反應

治療量：產生噁心、嘔吐、便秘、排尿困難等。

耐受性及依賴性：前者是指長期用藥后中樞神經系統對其敏感性降低，需要增加劑量才能達到原來的藥效。後者是指本類藥物被人們反覆使用后，使用者將對它們產生癮癖的特性，又可分為身體依賴性（physicaldependence）和精神依賴性（psychologicaldependence）。

急性中毒：表現昏迷、瞳孔極度縮小、深度呼吸抑制、血壓下降、嚴重缺氧以及尿瀦留等，多死於呼吸麻痹。搶救：人工呼吸、適量給氧、靜脈注射納洛酮。

阿片受體部分激動葯

共同特點：大多數具有部分激動劑特點。有些藥物對某些受體亞型是激動劑，而對另外一些亞型則是拮抗劑，又稱阿片受體混合型激動-拮抗劑(mixedagonist/antagonist)。以鎮痛作用為主，依賴性較小，呼吸抑制作用較弱，但致焦慮、幻覺等精神癥狀。

噴他佐辛（pentazocine，鎮痛新）

激動κ受體和阻斷μ受體，鎮痛強度為嗎啡的1/3。

沒有列入麻醉藥品(成癮性小)，但仍為“精神藥物”範圍。

劑量增大能引起煩躁、幻覺、惡夢、血壓升高、心率增快（與提高血漿中NA水平有關）、思維障礙和發音困難等。

用於各種慢性疼痛，不適用於心肌梗死時的疼痛。

布托啡諾（butorphanol）

激動κ受體；弱阻斷μ受體。

鎮痛效力和呼吸抑制作用：嗎啡的3.5～7倍。增加血管阻力，增加心臟做功。

用於中、重度疼痛，對急性疼痛效果比慢性疼痛好。

阿片受體拮抗藥

納洛酮（naloxone）

對各型阿片受體都有競爭性拮抗作用：μ>κ>δ

治療阿片類藥物過量中毒：解救呼吸抑制和中樞抑制。診斷吸毒成癮：可誘發戒斷癥狀。酒精中毒、感染中毒性休克的治療。實驗研究工具葯。

可待因（codeine)

作用與嗎啡相似，但強度較弱。鎮痛作用為嗎啡的1/10左右。鎮咳作用為嗎啡的1/4左右。用於中等程度的疼痛和劇烈乾咳。無明顯便秘、尿瀦留及直立性低血壓等副作用，欣快及成癮性也低於嗎啡。

哌替啶（pethidine）

藥理作用

鎮痛、鎮靜（鎮痛強度為嗎啡的1/10～1/7）；鎮靜、呼吸抑制、致欣快和擴血管作用與嗎啡相當；不引起便秘和尿瀦留；不延長產程；大劑量可引起支氣管平滑肌收縮。

臨床應用

鎮痛：替代嗎啡用於各種劇痛（創傷、術后、癌症）、內臟絞痛（與解痙葯合用）、分娩痛（產前2~4h不用）。

心源性哮喘。

麻醉前給葯。

人工冬眠（與氯丙嗪、異丙嗪合用）。

（methadone）

與嗎啡比較，美沙酮鎮痛作用強度相當，持續時間較長，鎮靜作用較弱，耐受性與成癮性發生較慢，戒斷癥狀略輕。

口服美沙酮后再注射嗎啡不能引起原有的欣快感，亦不出現戒斷癥狀，因而使嗎啡等的成癮性減弱。

適用於創傷、手術及晚期癌症等所致劇痛，嗎啡、海洛因等成癮的脫毒治療。

芬太尼（fentanyl）及其同系物

短效鎮痛葯（強度為嗎啡的100倍），用於麻醉輔助用藥和靜脈複合麻醉，或與氟哌利多合用產生神經阻滯鎮痛。

舒芬太尼（sufentanil）和阿芬太尼（alfentanil）均為芬太尼的類似物。舒芬太尼的鎮痛作用強於芬太尼，是嗎啡的1000倍，而阿芬太尼弱於芬太尼。兩葯對心血管系統影響小，常用於心血管手術麻醉。

二氫埃托啡（dihydroetorphine）

為我國生產的強鎮痛葯，其鎮痛作用是嗎啡的500～1000倍。本品激動m受體，對d、k受體作用弱。

臨床用於哌替啶、嗎啡等無效的慢性頑固性疼痛和晚期癌症疼痛。

曲馬多（tramadol)

μ受體弱激動劑，NA、5-HT再攝取抑製劑。

鎮痛效力類似噴他佐辛。鎮咳作用為可待因的一半。呼吸抑制、致平滑肌痙攣和依賴性均較弱。無明顯心血管作用。

適用於中、重度急慢性疼痛。

羅通定（rotundine)

有效部分為延胡索乙素的左旋體。

有鎮靜、安定、鎮痛和中樞肌肉鬆弛作用。可能與促進腦啡肽和內啡肽的合成和釋放、阻斷腦內DA受體有關。

對慢性持續性鈍痛效果較好。用於胃腸系統鈍痛、一般性頭痛、腦震蕩後頭痛，對創傷性和癌性疼痛效果較差。

解熱鎮痛抗炎葯是一類具有解熱、鎮痛作用的藥物。本類藥物鎮痛作用部位主要在外周,在組織受損或發炎時,局部產生並釋放PG、緩激肽、組胺、5-HT等致痛物質引起疼痛,PG不僅本身有致痛作用,並可顯著地提高痛覺神經末梢對緩激肽等致痛物質的敏感性,產生持久鈍痛。NSAIDs可抑制炎症時PG合成,因而對於慢性鈍痛有良好鎮痛效果。包括水楊酸類（阿司匹林）、苯胺類（對乙醯氨基酚）、吡唑酮類、吲哚乙酸類、滅酸類、丙酸類及昔康類。主要藥物如下：

2.1阿司匹林

阿司匹林具有較強的抗風濕、抗炎、解熱、鎮痛作用，治療慢性疼痛取得了較好的效果。小劑量具有抗血小板凝聚作用。可以延長出血時間，抑制心腦血栓的形成。

2.2對乙醯氨基酚

對乙醯氨基酚具有較強的解熱作用，主要是因為該葯對中樞神經系統前列腺素合成的抑制作用較強，且與阿司匹林具有相似作用，鎮痛作用相對較弱，但作用持久、緩和。幾乎沒有抗風濕、抗炎作用。本品對胃腸道刺激較小，不影響凝血機制，正常劑量下不影響肝臟功能，屬於安全性較高且有效的解熱鎮痛葯，不良反應發生率較低，被世界衛生組織推薦為首選的退熱葯。

2.3雙氯芬酸

雙氯芬酸為非甾體類抗炎葯，口服吸收度較好，抗炎作用要高出阿司匹林26-50倍，能較好地改善腫脹、關節痛等癥狀，同時還具有增強活動的功能，尤其擅長治療老年關節疾病。但服用本品可能會發生骨髓抑制等藥物不良作用，故作為處方葯使用時僅限外用給葯。

2.4布洛芬

布洛芬口服比較容易吸收，藥物副作用相對較小，具有抗炎、抗風濕、解熱和鎮痛作用，其鎮痛作用與阿司匹林相比較，其強度會高出20倍左右；布洛芬的抗炎作用一般，解熱效果明顯且持久。

2.5吲哚美辛

吲哚美辛具有極強的鎮痛作用，治療炎症性疼痛時止痛效果特別明顯，其鎮痛強度相當於同劑量阿司匹林的10倍-12倍；效果最好。但由於其不良反應較多，故作為非處方葯使用時僅限外用給葯。

2.6萘普生

萘普生為非甾體類抗炎葯，具有解熱、抗炎、鎮痛作用。口服吸收度好而且起效快，血漿濃度在給葯后2-4h后達峰值，在血中絕大部分和血漿蛋白結合，藥物半衰期為13-14h。約95%以代謝產物或原形自尿中排出。對於骨關節炎、類風濕性關節炎、強直性脊椎炎、運動系統慢性疾病及、痛風、輕、中度疼痛等，均有一顯著的療效。中等疼痛在服藥1h后即可得到緩解，鎮痛作用可維持7h以上。但因其具有一定程度的副作用，所以哺乳期婦女和2歲以下兒童應禁用。

2.7尼美舒利

尼美舒利為非甾體抗炎葯，鎮痛、抗炎和解熱作用明顯，尤擅長治療各種慢性疼痛的治療，如骨關節炎症、外傷痛、頭痛、風濕痛、癌症疼痛等，同時該藥物副作用較小，因而在臨床中廣泛被應用，特別在在小兒解熱鎮痛劑的選擇用藥方面更是得到醫生和家長的認可。但是本品與其他非甾體抗炎葯一樣，都可能產生藥物的不良反應，最常見的有嗜睡、頭暈、腸胃出血或胃潰瘍等，兒科專家也明確指出，兒童應慎用尼美舒利，該葯在兒童用藥中最常見的不良反應就是白細胞減少，所以國家藥品不良反應監測中心一直關注著尼美舒利的臨床使用情況以及不斷監測著國內外的有關檢測數據，關於尼美舒利的相關風險問題，專家還需進一步論證。