依諾肝素鈉注射液

抗凝血葯

依諾肝素鈉注射液,西藥名。為抗凝血葯。本品為無色或淡黃色澄明液體。用於預防靜脈栓塞性疾病,尤其與某些手術有關的栓塞;也用於血液透析體外循環中,防止血栓形成等。

治療已形成的深靜脈栓塞,伴或不伴有肺栓塞。治療不穩定性心絞痛及非Q波心梗,與阿司匹林同用。用於血液透析體外循環中,防止血栓形成。為預防及治療目的而使用依諾肝素鈉時應採用深部皮下注射給葯,用於血液透析體外循環時為血管內途徑給葯。本品為成人用藥。禁止肌肉內注射。每毫升注射液含10000AxaIU,相當於100mg依諾肝素鈉。每毫克(0.01ml)依諾肝素鈉約等於100AxaIU。皮下用藥須知:在注射之前不需排出注射器內的氣泡。預裝藥液注射器可供直接使用。應於患者平躺後進行注射。應於左右腹壁的前外側或后外側皮下組織內交替給葯。注射時針頭應垂直刺入皮膚而不應成角度,在整個注射過程中,用拇指和食指將皮膚捏起,並將針頭全部扎入皮膚皺摺內注射。

警示語


椎管內血腫。當實施椎管內麻醉(脊麻和硬膜外麻醉)或椎管穿刺時應注意,使用低分子肝素或肝素類物質預防血栓併發症的病人,有可能引起椎管內血腫,導致長期甚至永久性癱瘓,以上事件很少發生。放置硬膜外導管或反覆硬膜外穿刺,合併使用影響止血功能的藥物,如非甾體類抗炎葯(NSAIDs)、血小板抑製劑或其它抗凝藥物等,血腫發生率可能會更高。此種情況,應檢測病人神經損害的癥狀和體征,如發現有可能損傷神經,應緊急處理。醫生在對此類病人實施管內干預(麻醉或穿刺)時,應進行利弊權衡。
依諾肝素鈉注射液
依諾肝素鈉注射液

適應症


2000AxaIU和4000AxaIU注射液:
預防靜脈血栓栓塞性疾病(預防靜脈內血栓形成),特別是與骨科或普外手術有關的血栓形成。
6000AxaIU,8000AxaIU和10000AxaIU注射液:
治療癥狀參照摘要。

用法用量


預防靜脈血栓栓塞性疾病,治療深靜脈栓塞,治療不穩定性心絞痛及非Q波心肌梗死時應採用深部皮下注射給予依諾肝素;血液透析體外循環時為血管內途徑給葯;對於ST段抬高性急性心肌梗死,初始的治療為靜脈注射,隨後改為皮下注射治療。
本品為成人用藥
禁止肌肉內注射
每毫升注射液含10000AxaIU,相當於100mg低分子肝素鈉。每毫克(0.01ml)低分子肝素鈉約等於100AxaIU。
皮下注射技術:
根據患者體重可調整依諾肝素的注射劑量,注射前需將多餘量排出,而在注射之前不需排出注射器內的氣泡。
預裝藥液注射器可供直接使用。應於患者平躺後進行注射。應於左右腹壁的前外側或后外側皮下組織內交替給葯
注射時針頭應垂直刺入皮膚而不應成角度,在整個注射過程中,用拇指和食指將皮膚捏起,並將針頭全部扎入皮膚皺摺內注射。
只用於治療ST段抬高型急性心肌梗死的靜脈注射技術;
通過靜脈通路給予依諾肝素,不能與其他藥物混合或同時注射。為避免依諾肝素與其他藥物混合,應在給予依諾肝素的前後,使用足量的生理鹽水或葡萄糖溶液沖洗靜脈通路以清除其他藥物,依諾肝素和0.9%生理鹽水或5%葡萄糖溶液合用是安全的.
初始3000AxaIU的靜脈給葯
對於初始3000AxaIU的靜脈給葯,用預填充的依諾肝素,注射器內保留3000AxaIU(0.3ml),排出多餘的液體。可將3000AxaIU的劑量直接注射入靜脈血管內。
冠脈血管成形術的額外靜脈負荷劑量
如果最後一次皮下給葯在囊球擴張前8小時以上,冠脈血管成形術患者需要額外的30AxaIU/kg靜脈給葯。為了確保該小注射量的準確性,推薦稀釋藥物至300AxalU/ml。為了得到300AxaIU的溶液,使用6000AxaIU的預填充依諾肝素鈉注射液,推薦使用50ml輸液袋【使用例如生理鹽水(0.9%)或5%葡萄糖溶液】進行如下操作
用注射器從輸液袋中取出30ml溶液棄除。注入全部6000AxaIU依諾肝素鈉預填充注射液到剩餘20ml溶液的輸液袋中。輕輕混合輸液袋中藥物.用注射器吸取所需的稀釋液用於靜脈注射。稀釋完全后,根據如下公式計算【稀釋體積ml=患者體重kg*o.l】或用下表得出所需注射液的體積。推薦在使用前製備稀釋液。
一般建議
由於肝素有誘導血小板減少症(HIT)的風險,因此治療期間需常規檢測血小板計數
應嚴格遵循推薦劑量或遵醫囑。
在外科患者中,預防靜脈血栓栓塞性疾病。當患者有中度血栓形成危險時(如腹部手術),本品推薦劑量為2000AxaIU(0.2ml)或4000AxaIU(0.4ml)每日一次皮下注射。在普外手術中,應於術前2小時給予第一次皮下注射,當患者有高度血栓形成傾向時(如矯形外科手術),本品推薦劑量為術前12小時開始給葯,每日一次皮下注射4000AxaIU(0.4ml)。
蛛網膜下腔/硬膜外麻醉及經皮冠脈腔內成形術時,應特別注意給葯間隔,見特殊警告。
低分子肝素治療一般應持續7至10天。某些患者適合更長的治療周期,若患者有靜脈栓塞傾向,應延長治療至靜脈血栓栓塞危險消除且患者不需卧床為止。在矯形外科手術中,連續3周每日一次給葯4000AxaIU是有益的。
在內科治療患者中,預防靜脈血栓栓塞性疾病。低分子肝素鈉推薦劑量為每日一次皮下給葯4000AxaIU(0.4ml)。低分子肝素鈉治療最短應為6天直至患者不需卧床為止,最長為14天。
治療深靜脈栓塞,伴有或不伴有肺栓塞,臨床癥狀不嚴重
任何不確定的深靜脈血栓應通過適當的檢查儘快確診。
用法和劑量
依諾肝素鈉可用於皮下每日一次注射150AxaIU/kg或每日兩次100AxaIU/kg。當患者合併栓塞性疾病時,推薦每日兩次給葯100AxaIU/kg。
在體重高於100kg或低於40kg的患者中,依諾肝素的劑量尚無評價。對於體重100kg的患者,依諾肝素的療效可能輕微降低。對於體重低於40kg的患者,出血的風險可能增加。對於這些病人必須進行特殊的臨床監測。
深靜脈血栓治療期間:
除非有禁忌,依諾肝素鈉應儘早替換為口服抗凝葯治療。依諾肝素治療應該不超過10天,包括達到口服抗凝葯治療效果所需時間,除非不能達到目的(見4.4部分使用注意事項:血小板監測)。因此應儘早使用口服抗凝葯治療。
治療不穩定性心絞痛及非Q波心梗。
皮下注射低分子肝素鈉推薦劑量為每次100AxaIU/kg,每12小時給葯一次,應與阿司匹林同用(每日一次口服100至325mg)。
一般療程為2至8天,直至臨床癥狀穩定。
用於血液透析體外循環中,防止血栓形成。
推薦劑量為100AxaIU/kg。對於有高度出血傾向的血液透析患者,應減量至雙側血管通路給予低分子肝素50AxaIU/kg或單側血管通路給予75AxaIU/kg。應於血液透析開始時,在動脈血管通路給予低分子肝素鈉。上述劑量藥物的作用時間一般為4小時。然而,當出現纖維蛋白環時,應再給予50至100AxaIU/kg的劑量。
與溶栓劑連用或同時與經皮冠狀動脈介入治療(PCI)聯用,治療急性ST段抬高型心肌梗死
在初始靜脈給予3000AxaIU后的15分鐘內皮下給葯100AxaIU/kg,隨後每隔12小時皮下注射一次100AxaIU/kg(最初兩次皮下注射劑量最大為10000AxaIU)
首劑依諾肝素應在溶栓治療前15分鐘至溶栓治療(無論是否有纖維蛋白特異性)后30分鐘之間給予。
推薦療程為8天,或使用至出院(未到8天)。
合併用藥:應在癥狀出現后儘早給予阿司匹林,維持劑量為每日口服75至325mg,至少30天,除非有其他指征。
行冠脈血管成形術患者
如果最後一次依諾肝素皮下注射是在球囊擴張前不到8小時,則不需再次給葯。
如果最後一次依諾肝素皮下注射是在球囊擴張前8小時以上,則需靜脈給予30AxaIU/kg劑量的依諾肝素。為了提高給藥劑量的準確性,推薦將藥物稀釋到300AxaIU/ml(見只用於治療ST段抬高型急性心肌梗死的靜脈注射技術部分的描述)。
ST段抬高型急性心肌梗死的靜脈注射技術的描述)。
75歲或以上的患者,在治療ST段抬高型急性心肌梗死時不應給與靜脈負荷劑量注射。因給與每隔12小時皮下注射75AxaIU/kg劑量(最初兩次注射最大劑量為7500AxaIU劑量)。

不良反應


已有超過15000名患者在臨床研究中接受依諾肝素治療,由此對依諾肝素進行了評估。包括在1776名有血栓栓塞性併發症風險的骨科或腹部手術患者中用於預防深靜脈血栓;在1169名嚴重活動受限的急性內科疾病患者中用於預防深靜脈血栓;559名用於治療伴有肺栓塞的深靜脈血栓患者,1579名用於治療不穩定性心絞痛及非Q博心梗(MI)患者;10176名用於治療急性CT段抬高型心肌梗死患者。
在這些臨床實驗期間,依諾肝素鈉的用法用量根據適應症的不同而有所不同。手術后的或嚴重活動受限的急性內科疾病患者,用於預防深靜脈血栓的依諾肝素鈉給藥劑量為40mg皮下注射每日1次。在伴有或不伴有肺栓塞(PE)的深靜脈血栓(DVT)的治療中,患者接受每12小時1次1mg/kg皮下注射依諾肝素,或每日1次1.5mg/kg皮下注射依諾肝素。在治療不穩定性心絞痛和非Q波心肌梗死的臨床研究中,依諾肝素鈉的劑量為每12小時1次皮下注射,在急性ST段抬高型心肌梗死的臨床研究中,依諾肝素鈉給藥方案為30mg靜脈快速給葯,隨後每12小時一次1mg/kg皮下注射。
這些臨床研究中觀察到的及上市后的經驗報告的不良反應如下:
*:如血腫、注射部位之外的瘀斑、傷口血腫、血尿、鼻出血和胃腸道出血。
此外的上市后經驗:
在手術患者中,血栓栓塞性併發症被認為是嚴重的;(1)如果出血導致了顯著的臨床事件,或(2)如果合併出現血紅蛋白下降或輸注2個單位或以上的血液製品。腹膜后出血和顱內出血一直被認為是最嚴重的出血。
血小板減少症和血小板增多症
此外的上市經驗:
罕見:伴有血栓症的免疫-過敏性血小板減少症病例:在一些病例中,血栓症合併了器官梗死或肢體缺血(參見【注意事項】:血小板計數的監測)。
其他臨床相關不良反應
根據系統器官類別、發生率分類、嚴重程度的降序,下表中包括所有適應症的不良反應:
此外的上市經驗
皮膚和皮下組織異常
罕見;
皮膚血管炎、皮膚壞死通常出現在注射部位(這些現象之前通常會發生紫癜或紅斑、浸潤和疼痛)。必須停止依諾肝素鈉治療。
注射部位結節(炎性結節,非依諾肝素的裹行包裹)。
數天後可消退,不應該導致治療停止。

禁忌


下列情況禁用本品
對於依諾肝素,肝素或其衍生物,包括其它低分子肝素過敏。
出血或嚴重的凝血障礙相關的出血(與肝素治療無關的瀰漫性血管內凝血除外)。
有嚴重的II型肝素誘導的血小板減少症史,無論是否由普通肝素或低分子肝素導致(以往有血小板計數明顯下降)。
活動性消化道潰瘍或有出血傾向的器官損傷。
臨床顯著活動性出血
腦出血。
由於缺乏相關數據,除需要透析的特殊病例,有嚴重腎功能衰竭患者(測量體重,按Cockcroft公式,肌酐清除率約30ml/min(見【注意事項】)
對於嚴重腎功能衰竭患者應使用普通肝素
接受治療性低分子肝素用藥的患者不能行蛛網膜下腔麻醉或硬膜外麻醉
本品不推薦用於下列情況
急性大面積缺血性腦卒中伴或不伴意識障礙
如果是由於栓塞引起的卒中不能在事件發生小時內注射依諾肝素
無論是腦卒中的病因梗死面積或I臨床嚴重程度依諾肝素及其他低分子肝素治療劑量的療效尚未建立
輕到中度腎功能損害(肌酐清除率在-ml/min)
難以控制的動脈高壓
急性感染性心內膜炎(一些栓塞性心臟疾病除外).
另外本品在與藥物合用時需謹慎(見【藥物相互作用】)
有任何疑問請諮詢醫師或藥師

注意事項


用藥注意事項
在下述情況中應小心使用本品:止血障礙、肝腎功能不全患者,有消化道潰瘍史,或有出血傾向的器官損傷史,近期出血性腦卒中,難以控制的嚴重高血壓,糖尿病性視網膜病變;近期接受神經或眼科手術和蛛網膜下腔/硬膜外麻醉(見【注意事項】)。與所有抗凝葯合用時,將發生出血(見不良反應)應立即查明出血原因並給予適當干預
在老年患者特別是]歲的患者未發現預防劑量的低分子肝素引起出血事件增加而治療劑量時則可引起出血併發症建議密切觀察
腎功能不全患者:
在應用低分子肝素治療前需評估腎功能特別是歲及以上老年人主要利用Cockcroft公式以及近期測定的體重確定肌酐清除率(Clcr)評估
男性患者Clcr=(-年齡)×體重/(.×血清肌酐)此處年齡單位為“歲”體重為kg血清肌酐為µmol/l對於女性患者需將此公式結果乘以。當血清肌酐單位為mg/ml時此數值需乘以.
在腎功能損害的患者用低分子肝素的暴露量增加導致出血危險性增大所以在嚴重腎功能不全患者(肌酐清除率約為ml/min)需調整用藥劑量推薦劑量預防每日一次AxaIU_,治療劑量每日一次AxaIU/kg
中度及輕度腎功能不全患者建議治療時嚴密監測。
肝功能不全患者應給予特別注意
低體重患者(女性[45kg男性[57kg)應用預防劑量的低分子肝素時的暴露量增加導致出血危險性增大應嚴密監測.
.實驗室檢查
血小板監測
肝素誘導的血小板減少症(HIT)
治療期間存在出現嚴重的有時為血栓性肝素誘導的血小板減少症(主要報道為普通肝素低分子量肝素較少見)的風險此主要為免疫源性稱為II型HIT
由於存在血小板減少風險無論因何適應症使用或使用何種劑量都應進行血小板計數監測需在給葯前或初始治療后小時內進行血小板計數並在治療期間一周監測兩次
當血小板計數小於100000/mm和/或在兩次連續計數間血小板下降達%-%則應懷疑為肝素誘導的血小板減少症主要發生在肝紊治療-天(約在治療天后為發生高峰期)
如果既往有肝素誘導的血小板減少症病史,則可能會較早發生,也有在治療天后發生的少數報道,因此開始治療,前需詳細系統地詢問患者相關病史,而且,當再次使用肝素時複發血小板減少症的風險可能持續幾年甚至長期在所有病例中肝素誘導的血小板減少症的發生是一個緊急情況需要專家的建議
血小板計數明顯的下降(基線值的%-%)是一個警告即使之前血小板計數達到臨界水平,如果觀察到血小板計數的下降,則需對所有病例進行檢查
1.立即證實血小板計數
2.如果證實血小板數下降甚至血小板下降有所增加在沒有其他明確原因存在時應中止肝素治療
為了在體外進行血小板聚集率檢測以及免疫檢查利用檸檬酸鹽試管採集樣本但是在此情況下立即採取的的措施並不是基於體外血小板聚集率或免疫檢查結果因為只有一些特殊實驗室才能常規做這些檢查而且最理想也是在幾小時后取得結果然而這些檢查對於輔助診斷併發症是是必需的因為如果繼續肝素治療血栓風險會很高
3.預防和治療肝素誘導的血小板減少症相關的血栓併發症
如果繼續抗凝治療是必須的則需將肝素替換為其他類別的抗凝藥物如達那肝素鈉或水蛭素但無論治療還是預防的劑量均需個體化
肝素替換為口服抗凝葯
臨床觀察和實驗室檢查將加強口服抗凝葯療效的監測.
由於口服抗凝治療達到最佳療效前有段間隔期,因此肝素治療應繼續按固定劑量治療,目的是在兩次連續檢查期間,國際標準化比值(INR)值保持在預期的治療範圍
抗Xa因子活性的監測.
由於很多臨床研究顯示,根據體重調整低分子肝紊劑量,其療效在實驗室檢查尚未建立,但是實驗室檢查如抗Xa因子活性的監測也許在某些臨床存在用藥過量危險時,對於出血風險的管理有一定的作用。
這些情況主要發生在低分子肝素用於治療時一下患者的給葯:
1)輕到中度的腎功能衰竭患者。由於低分子肝素不同於普通肝素,主要是通過腎臟消除,任何腎功能衰竭疾病均能導致相對用藥過量(【禁忌症】)
2)體重過高或過低(消瘦甚至惡病質,肥胖);
3)不明原因的出血。
相反,如果低分子肝素治療遵循治療建議(特別是治療療程),在預防性用藥或血液透析時可不推薦實驗室檢測。
未確定重複給葯后可能存在的肝素治療累積效應,建議如果可以,在血葯濃度高峰採集血樣(根據收集的數據)例如每天兩次皮下注射時,在第三次注射后約4小時採集。
通過重複Xa因子活性以確定血肝素水平,如每隔2到3天檢查一次,需根據個別情況和前次測定結果,可能需考慮調整低分子肝素劑量。
在臨床試驗期間的抗Xa活性測定的平均值是利用熒光法測定(氨醯分解法)測定的。
活化部分凝血活酶時間(aPTT)
一些低分子肝素中度增加aPTT,由於未建立臨床相關性,採用該檢測進行治療效果監測是沒有意義的。
以下情況需進行治療監測
1)肝功能不全
2)胃腸道潰瘍時或任何其他器官可能出血的損傷。
3)脈絡視網膜血管疾病
4)大腦或脊髓手術后
5)腰椎穿刺,主要是考慮可能有脊髓出血風險,因此儘可能延期
6)與影響凝血的藥物合用(見【藥物相互作用】)
在所有病例中都應嚴格遵守醫囑
特殊警告:
禁止肌內給葯
遠離兒童放置

孕婦及哺乳期婦女用藥


妊娠
動物實驗研究並沒有關於依諾肝素致畸的證據。
由於在動物中沒有任何致畸性,預期在人群中也沒有類似效應。目前,在兩種席間比較研究發現對人類有致畸作用的物質被證實對動物也有致畸作用。
目前對於依諾肝素妊娠期家注射治療劑量,還沒有足夠的臨床研究數據確定其可能致畸或具有胎兒毒性。
目前作為預防並不推薦妊娠期間不應進行蛛網膜下腔麻醉或膜外麻醉。
在人類,尚無本品可通過胎盤屏障的證據,妊娠期婦女僅在醫師認為確實需要時才可使用。
哺乳
由於新生兒原則上不可能進行本品胃腸道吸收,因此哺乳期婦女使用依諾肝素治療並無禁忌。
但哺乳期婦女接受本品治療時應停止哺乳。

兒童用藥


由於沒有獲得相關兒童用藥數據,所以不推薦兒童應用低分子肝素。

老年用藥


用於預防時老年患者無需調整劑量。用於治療時應測定抗Xa活性。

藥物相互作用


為了避免藥物間可能的相互作用,須將正在使用的藥物明告醫生或藥師。
不推薦聯合使用下述藥物(合用可增加出血傾向):
用於解熱鎮痛劑量的乙醯水楊酸(及其衍生物),非甾體抗炎葯(全身用藥),酮洛酸,右旋糖酐40(腸道外使用)。當本品與下列藥物共同使用時應注意:口服抗凝劑,溶栓劑,用於抗血小板凝集劑量的乙醯水楊酸(用於治療不穩定性心絞痛及非Q波心肌梗死),糖皮質激素(全身用藥)。

藥物過量


意外的過量皮下注射低分子肝素有導致出血併發症的可能。
假如出血,某些患者可能需使用魚精蛋白硫酸鹽治療,但需考慮以下因素;
其療效遠低於其用於普通肝素過量時的療效。
由於不良反應(特別是過敏性休克),魚精蛋白硫酸鹽的利益/風險比率應在使用前詳細評估。
魚精蛋白給藥量依賴於:
注射的肝素劑量
注射肝素后的時間;
如果依諾肝素鈉給葯后8小時以上或需要再次注射魚精蛋白時,則每100AxaIU的依諾肝素鈉需給予魚精蛋白50抗肝素單位。
如果依諾肝素鈉注射后12小時以上,則不需要注射魚精蛋白。
這些建議主要針對腎功能正常接受重複給葯的患者。
通過緩慢靜脈注射魚精蛋白(硫酸鹽或鹽酸鹽)產生中和作用。但是抗Xa活性並不能完全被中和。而且,由於低分子肝素的葯代動力學特點,中和作用是短暫的因此可能需要將計算出的魚精蛋白總劑量在24小時內分多次注射(2到4次)。
原則上,即使是大劑量低分子肝素在服用后也不會出現嚴重結果(沒有事件被報道),主要原因是低分子肝素經胃腸道吸收非常低。
應告知醫師用藥情況以防過量或毒性反應。

臨床試驗


與溶栓劑聯用或同時與經皮冠狀動脈介入治療(PCI)聯用,治療急性ST段抬高型心肌梗死
在一個大型多中心研究,有20479名ST段抬高型急性心肌梗死患者接受了溶栓治療,隨機分別接受:依諾肝素3000AxaIU靜脈給葯后立即給與100AxaIU/kg皮下注射,隨後每隔12小時皮下注射75AxaIU/kg,無需初始靜脈注射。
在研究中,有4716(23%)名患者在抗血栓形成治療中,盲態下應用試驗藥物進行了冠脈血管成形術。如果在球囊擴張前最後一次皮下注射依諾肝素沒有超過8小時,則患者不需要另外給葯,如果球囊擴張前最後一次皮下注射依諾肝素超過8小時,則患者不需要另外給葯,如果球囊擴張前最後一次皮下注射依諾肝素超過8小時,則需要另外給予一次30AxaIU/kg的靜脈給葯。
依諾肝素顯著降低主要終點事件的發生率(聯合終點事件包括心肌梗死複發以及所有入組后30天內發生死亡的事件);依諾肝素組為9.9%,普通肝素組為12.%(相對風險下降率為17%(p小於0.001))心肌梗死複發率在依諾肝素組明顯降低(3.4%比5%,p<0.001,相對危險降低為31%)。死亡發生率在依諾肝素組降低,兩組間並沒有明顯的統計學差異(6.9%比7.5%,p=0.11)。
在主要終點方面依諾肝素的療效是一致的,與個亞族無關:年齡,性別,心肌梗死部位,糖尿病史或心肌梗死史,注射溶栓藥物類型以及第一次臨床癥狀和開始治療的時間間隔。
依諾肝素相對於普通肝素在主要療效標準方面,在入組后30天內接受了冠狀血管成形術的患者(10.8%比13.9%,相對風險下降率為23%)和沒有接受冠脈血管成形術的患者(9.7%比11.4%,相對風險下降比為15%)都顯示出明顯的療效。
在30天實驗中,大出血在依諾肝素組(2.1%)發生率明顯高(P<0.0001)於普通肝素組(1.4%),相對於普通肝素組(0.1%),依諾肝素組的胃腸道出血發生率較高(0.5%),而兩組的顱內出血發生率相似(依諾肝素組0.8%,普通肝素組為0.7%)。
整個臨床效應的聯合標準分析統計顯示依諾肝素組相對於普通肝素組有明顯的優勢(p<0.0001):包括死亡,心肌梗死複發,或30天內重大出血(TIMI標準)在內的主要標準方面,依諾肝素的相對風險下降率為14%,而包括死亡,心肌梗死複發或30天內顱內出血在內的複合指標,相對風險下降率為17%(10.1%比12.2%)。

藥理毒理


藥理治療分類:抗血栓形成藥。
依諾肝素是一種低分子肝素,他將標準肝素的抗血栓和抗凝活性分開。主要特點是相對於抗凝血因子IIa即抗凝血酶活性,其抗Xa活性更高。對於依諾肝素,這兩種活性比值是3.6
預防劑量,其不會明顯影響aPTT.
治療劑量,在活性峰值時,其可以將aPTT時間比對照時間延長1.5到2.2倍。aPTT時間延長反映了殘留的抗凝血酶活性。
目前尚無在動物中進行的長期研究表明依諾肝素潛在的致癌作用。
Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞正向突變試驗、人類淋巴細胞染色體畸變試驗等體外實驗,以及大鼠骨髓染色體畸變試驗等體內試驗中,均未發現依諾肝素具有致突變作用。
皮下給予每日最多20mg/kg的依諾肝素並不影響雄性和雌性大鼠的生育能力和繁殖能力。在懷孕大鼠和兔中每日皮下給予最多30mg/kg的依諾肝素進行致畸研究,未發現依諾肝素的致畸作用或胎兒毒性。
在給予大鼠和狗每日15mg/kg依諾肝素,共13周皮下注射的毒性研究中,以及在給予大鼠和猴每日10mg/kg依諾肝素,共26周皮下和靜脈注射的毒性研究中,除了抗凝作用外,均未發現不良反應。

葯代動力學


依諾肝素的葯代動力學參數是分別在單次和重複皮下注射推薦劑量,以及隨之單次靜脈注射推薦劑量時,通過對血漿抗Xa和抗Ha活性的時間測定而評估的。
生物利用度
經皮注射依諾肝素能迅速並幾乎完全被吸收(幾乎100%)。血漿活性峰值是在給葯后3到4小時之間。血漿活性峰值(用AxaIU單位單位表示)在預防劑量時為0.18正副0.04(給葯2000AxaIU后)和0.43±0.11(給葯4000AxaIU后),治療劑量為1.01±0.14(給葯10000AxaIU后)。
靜脈注射3000AxaIU后,隨之每隔12小時皮下注射100AxaIU/kg,將導致首個抗Xa因子的峰值水平為1.16AxaIU/ml(n=16),平均暴露水平接近穩態的88%。在治療的第二天達到穩態水平。
依諾肝素葯代動力學特性顯示在推薦劑量範圍內達到穩態水平約15%。單次給葯葯代動力學可預估穩態下依諾肝素活性水平。在每天兩次重複皮下注射100AxaIU,在給葯后第2天達到穩態水平,並且平均依諾肝素活性高於單次給葯后達到穩態水平約15%。單次給葯葯代動力學可預估穩態下依諾肝素活性水平。根據依諾肝素鈉葯代動力學特點,可估計出穩態下的差異以及治療範圍內的差異。在皮下注射后,血漿抗IIa活性低於抗Xa活性10倍。平均最大抗IIa活性約在皮下注射后3到4小時,每天兩次重複皮下注射100AxaIU/kg劑量后其活性為0.13AIIaIU/ml。
當依諾肝素和溶栓藥物合用時,未發現葯代動力學間相互作用。
分佈:
依諾肝素抗Xa活性分佈容積約5升,接近於血液容積。
代謝:
本品主要在肝臟代謝。
清除:
皮下注射給葯,低分子肝素的表現抗Xa活性清除半衰期高於普通肝素。依諾肝素清除方式為單向的,單次皮下注射后半衰期約為4小時,重複給葯後半衰期約為7小時。
低分子肝素中,抗IIa活性血漿衰減於抗Xa活性。
依諾肝素以及其代謝產物是通過腎臟(不飽和機制)以及膽汁途徑清除。
包括抗Xa活性分子的腎臟清除占給藥劑量的10%,腎臟總的活性和非活性成分排泄率占給藥劑量的40%