臨床藥效學
臨床藥效學
臨床藥效學是藥效學的一種，主要指對其藥理作用的觀測和作用機理的探討。
（三）觀測組織形態學變化，如血細胞大小、甲狀腺大小、腎上腺皮質萎縮等。
主要達到二個目的：一是確定藥物的治療作用，二是確定藥物的一般藥理作用。為新葯臨床試驗提供可靠依據。
藥效學研究方法很多，概括講可分綜合和分析法。所謂綜合法是指在整體動物身上進行，是在若干其它因素綜合參與下考察藥物作用，根據實驗動物情況不同，可分為正常動物法和實驗治療法。所謂分析方法是採用離體臟器，例如離體腸管、離體心臟、血管、子宮及離體神經肌肉製備等，單一地考察藥物對某一部分的作用。深入研究還包括細胞水平、分子水平的分析研究。
（一）整體動物實驗一般應用小鼠、大鼠、兔、貓、猴、狗，根據不同情況可用正常動物、麻醉動物、病理模型動物。
1．觀察藥物對動物行為影響，是研究中樞神經系統藥物作用的基本方法之一。最常用正常動物。如將動物的行為分級，對用藥組和對照組動物進行細心觀察，並按分級法打分，求出平均數，進行顯著性測驗，從而可判定新葯是中樞抑制作用還是中樞興奮作用。用轉棒法觀察動物的協調運動，是測定新葯對中樞神經系統抑制作用和對骨骼肌鬆弛張作用的最簡單而經典的方法。觀察藥物對記憶力和影響，以及測定藥物的依賴性實驗都是用正常動物。
2．觀測藥物對疾病的療效，則常用病理模型動物。
（1）研究抗精神病葯：常用去水嗎啡造成大白鼠舔、嗅、咬等定向行為，從而觀測新葯的安定作用。
（2）研究抗驚厥藥物時：常用電驚厥法，化學物質引起的驚厥法，如戊四唑、苦味毒等造成動物驚厥模型，從而觀測藥物的抗驚厥作用。
（4）研究抗炎藥物：用定量的致炎劑如雞蛋清、右旋糖酐等注入大白鼠踝部皮下，造成關節腫脹，測定用藥前後的腫脹程度，從而觀測抗炎藥物的作用。
（9）研究抗糖尿病葯：給兔、大白鼠、狗、貓、猴、羊靜脈注射四氧嘧啶，選擇性地損傷胰腺β-細胞，引起實驗動物糖尿病，是經典的研究抗糖尿病的方法。
（10）研究抗腫瘤病葯：動物移植腫瘤，用來評價研究腫瘤葯，是目前發現腫瘤葯最多的途徑。
（11）研究抗微生物葯：將致病微生物接種小白鼠、計數死亡數，是抗微生物葯實驗室評價的常用方法。
3．用整體動物實驗時，常用麻醉動物，但應注意麻醉深度的控制和麻醉藥物的選擇。如在研究評價鎮咳藥物時，麻醉過深則明顯抑制咳嗽反射，從而影響實驗結果。在研究藥物對子宮影響時，最好不用乙醚和氯仿，而選用戊巴比妥鈉。因前者對子宮有明顯抑制，而後者只要劑量適當，不影響子宮活動。
（二）離體器官實驗常用的離體器官有心臟、血管、腸段、子宮及神經肌肉標本，用離體標本可比較直觀地觀測藥物的作用。不同的動物標本用於測定不同類的藥物作用。
1．離體蛙心和兔心是觀測藥物對心臟活動（包括心率、輸出量、收縮力等）的影響最常用的標本；貓、兔、豚鼠和狗乳頭肌標本製備比較簡單，在適宜條件下，可較長時間保持良好的實驗狀態，是觀測藥物對心肌基本生理特性（如收縮性、興奮性、自律性）的影響較好的實驗標本。
2．兔主動脈條對α受體興奮葯十分敏感，是測定作用於α-受體葯作用的一個理想標本。已被廣泛用來鑒定和分析似交感葯和其對抗藥的作用。
3．豚鼠迴腸自發活動較少，描記時有穩定的基線，可用來測定似膽鹼葯的劑量一反應曲線。而兔空腸具有規則律收縮活動，可觀測擬腎上腺素葯和抗腎上腺素葯，似膽鹼葯和膽鹼葯對活動的影響。
4．未孕兔子宮對α-受體興奮葯十分敏感，可用於鑒定α-受體興奮葯或阻斷葯。豚鼠離體氣管片主要含β-受體，廣泛用於鑒定和分析作用於β-受體的藥物的作用。
6．在離體器官法中，不同動物的不同器官都要求最適宜的營養環境，因此各種動物的人工生理溶液成份和配製都有區別。在離體器官研究中應特別引起重視。
（2）各種離子：溶液中含有一定比例的不同電解質離子職Na+、K+、Ca2+、Mg2+、H+、OH等是維持組織器官功能所必須。組織器官不同，對生理溶液中離子的成份和濃度要求亦不同。
（三）細胞培養實驗細胞培養是在細胞水平甚至細胞水平研究藥物作用並分析作用機理的實驗方法。
1．抗腫瘤藥物的體外研究，就是利用細胞培養技術，根據不同原理測定藥物抗腫瘤作用。在美藍試管法中，就是根據癌細胞含有氫酶，該酶可使代謝底物脫氫使美藍還原變為無色這一原理，將腫瘤細胞懸液與受試藥物混合，加放美孵育。如美藍不退色，即初步判定該葯具有抗癌作用。
2．近年來發展起來的免疫藥理學研究方法也是在細胞水平觀察免疫功能改變。如小白鼠腹腔區噬細胞吞噬雞紅細胞實驗及玫瑰花結試驗，可用於初步評價免疫增強劑或免疫抑製劑。
3．在抗生素作用機理研究中，利用透射式電子顯微鏡對金葡萄超薄片進行觀察，可以看到青霉素類抗生素使其細胞形態的改變，還可看到氨基糖甙類抗生素使肺炎桿菌核糖體數目減少，這些都是在亞細胞水平對藥物作用機理的探索。
（四）生化實驗方法
隨著藥理科學的不斷深入，藥理研究手段逐漸由生理轉變為生化或酶學手段為主了。成為分子藥理學的主要內容。
1．用離體脂肪組織研究作用於β-受體的藥物（脂肪組織存在β-受體），如果藥物對β-受體有興奮作用，則引起遊離脂肪酸釋放增加。予先加入β-受體阻斷劑，則可使遊離脂肪酸釋放量明顯減少，甚至完全阻斷。因此通過測定遊離脂肪酸含量，可評價作用於β-受體的藥物。
3．利用蛋白激酶與一定量氚標記的cAMP結合，而內源性cAMP可競爭置換出氚標記的cAMP，再通過微孔濾膜把結合的和遊離的氚標記的cAMP分開，再用液體閃爍計數器測定放射性，從而可換算成體內cAMP含量，可分析鑒定作用於β-受體藥物作用機理。
4．將配基（如藥物）用放射性同位素標記，應用放射自顯影枝術，可研究受體的分佈和數量。
總之，這些技術和新方法的應用，使藥理學的研究達到嶄新的境界。
作用機理的研究是對一個藥物最本質的研究，但由於機體的複雜性，使之耗時、費功、致使大部分藥物在分子水平的作用尚不清楚。然而，儘管一個藥物作用機理還不清楚，只能在臨床上有適應證而毒副反應小，就可以使用，並在使用過程中再進行深入的研究。不少藥物，通過基礎研究一臨床應用一基礎研究的途徑，有僅加深了對藥物作用本質的了解，還發現了新的用途，即所謂的老葯新用。
（一）觀察新葯的特定藥理作用所謂特定藥理作用是指新葯的主要治療作用。包括：1．體外研究如新葯對離體離器官的作用；在試管內研究新葯對致病微生物的作用；骯腫瘤藥物體外篩選等。共同特點是方法簡便，敏感性高，比體內法用藥量少，結果判斷更直接，不需消耗大量動物。
2．體內研究
（1）用正常動物：如觀測新葯對行為的影響。
（2）製作動物病理模型：如心律失常動物模型；高血壓動物模型；腫瘤及感染動物模型等。
（3）觀測新葯的療效：包括癥狀改善及計量指標（如血壓、呼吸深度、心電圖等）和計數指標（如心率、血細胞計數、死亡率等）。
（二）觀測一般藥理作用所謂一般藥理作用，是指新葯機體主要器官系統理作用（包括離體和主體）和藥物的相互作用。包括：
1．對神經系統的作用如對中樞神經系統表現為興奮還是抑制。
2．心血管系統如心率、血壓、心輸出量、心電圖等。
3．呼吸系統如呼吸次數和深度以及對呼吸道平滑肌的作用。
4．消化系統胃腸刺激作用，張力變化、大便次數及形態。
6．肝臟功能包括SGOT和SGPT測定。
7．腎臟功能肌酐清除率。
8．藥物相互作用協同和拮抗作用。
9．其它藥理作用動物活動力，行為變化等。
（一）動物選擇是否得當，直接關係著實驗的成功和質量高低一般應選擇某一功能高度發達或敏感性較高的動物，如大鼠不能；鴿、狗、貓的嘔吐反應敏感，常用來評價引起催吐和鎮吐的藥物的作用，而鼠類和兔則不能；家兔對冷損傷易發生，狗則不能；豚鼠對銅離子及汞離子的急性毒性很敏感，而大鼠小鼠則較耐受；因此有人說，在評價動物選擇是否得當時，主要看是否用“專家”式動物。
根據實驗目的，選擇好“專家”式動物之後，還應注意動物的性別、年齡和純種。如大鼠腹腔注射八甲基焦磷酸胺，此葯經肝葯酶轉化成毒物，新生鼠無葯酶活性，所以不死；葯酶活動性隨年齡增高，但雌鼠藥酶活動性低於雄鼠，故到100天雌鼠僅死亡20%，而雄鼠全死。
動物純種亦很重要，有人報告6個試驗室測定同一藥物的LD50結果很不一致，后發現動物種系是一個重要因素，改為一農場繁殖的純處動物后，結果變為一致。
（二）動物分組是否隨機隨機分組是動物實驗設計和臨床觀察的一個重要原則。其目的是使一切干擾實驗的因素分配到各組時只受純機遇的抽樣誤差的影響。而不受實驗者主觀因素的影響。在動物實驗時，因為一次可得到足夠的動物，所以常用隨機數目表法分組。只有隨機化的實驗數據才能進行統計學處理。否則實驗結果不可靠，統計學處理無意義。
（三）觀測指標是否客觀新葯的療效水平、必須靠客觀指標反應出來，如生理、生化的化驗指標，病理切片，X線檢查等。為使客觀指標更精確，儀器應盡量先進，靈敏感度高，每次藥品應用同一批號，溫度和濕度都應行到適當控制。
(四)對照組設立是否妥當對照組非常重要。用生理鹽水代替實驗新葯稱陰性對照或空白對照；用已知發展開藥或叫工具葯代替實驗新葯者稱為陽性對照或標準對照。對照組應在同時地同樣條件下進行，否則失去意義。實驗組和對照組動物數應相等，輕視對照或使用少量動物作對照不妥當的。
（五）報告資料是否完善新葯的特定治療作用和其它藥理作用（包括毒副作用）都應如實、全面地寫入報告，特別是毒副作用反應不得有意刪節或隱瞞。為穩妥可靠，就盡量採用兩種動物和兩種藥理指標進行評價。
（一）概念藥物和機體間可產生影響。臨床使用的藥物對機體所產生的作用，屬臨床藥效學範疇。機體對藥物的作用屬葯代動力學範疇。
（二）臨床藥效學的研究內容
1．藥物對機體產生的作用。
2．藥物對病原體產生的作用。
3．藥物對組織器官的作用。
4．藥物作用於機體的位點“受體”（Receptor）現已確知，所謂受體是位於細胞膜或細胞內的一種蛋白質，能同體內神經傳導介質、激素及其它內源性活性物質或藥物相結合，從而引起一系列生化反應，產生生物效應。受體具有高度特異性。
（1）受體的種類：①膽鹼能受體；②腎上腺素能受體；③多區胺受體；④組織胺受體；⑤各種激素受體；⑥阿片受體。
（2）受體激動劑：藥物與受體結合后產生興奮作用。
（3）受體阻斷劑：藥物與受體結合后產生功能抑制。
5．藥物不良反應。
（三）臨床藥效學研究目的為臨床篩選療效高、毒性小的藥物，避免毒副作用，達到安全、合理用藥的目的。
（四）臨床藥效學與基礎藥效學的異同兩者研究的內容和目的的基本相同，前者是對已提供臨床使用的藥物進行再評價、後者則用於新葯的研究。研究的對象也不同，前者是使用藥物的病人，而後者則是供藥物研究的動物。