甲基化試劑

甲基化試劑

甲基化試劑


三氟甲磺酸甲酯、三氟甲基磺酸甲酯(MeOTf),化學式為,是很強的甲基化試劑。它所發生的甲基化反應要比碘甲烷硫酸二甲酯快約104倍,只亞於氟甲烷-五氟化銻的混合溶液。[1][2]
三氟甲磺酸甲酯可由等物質的量三氟甲磺酸與硫酸二甲酯在全玻璃容器中反應,並用乾燥,再次蒸餾製得。[3][4]它與氟磺酸甲酯都有很強的毒性。
氟磺酸甲酯
氟磺酸甲酯,謔稱為魔幻甲基(Methyl magic),化學式為,是很強的甲基化試劑,比碘甲烷、硫酸二甲酯要強約104倍。
氟磺酸甲酯可由等物質的量的氟磺酸與硫酸二甲酯反應蒸餾製得。它與三氟甲磺酸甲酯都具有非常高的毒性(LD50(鼠) ~ 5 ppm),會對呼吸系統造成刺激,引起肺水腫。原理可能是對細胞膜中脂類烷基化作用。
硫酸二甲酯
硫酸二甲酯(DMS)是一個有機化合物,分子式寫為、或,可看作硫酸的二甲基酯。在有機合成中主要用作甲基化試劑。標準狀態下,硫酸二甲酯為無色油狀液體,帶有輕微的蔥頭氣味。它與所有的強烷基化試劑類似,具高毒性,皮膚接觸或吸入均有嚴重危害。在有機化學中的應用已逐漸被低毒的碳酸二甲酯和三氟甲磺酸甲酯所取代。
歷史
19世紀早期首次製得了不純的硫酸二甲酯,之後P.Claesson廣泛研究了其製備方法。
生產
實驗室中製備硫酸二甲酯的方法有很多種,典型的如甲醇硫酸酯化:
蒸餾硫酸氫甲酯製取:
利用亞硝酸甲酯氯磺酸甲酯的反應:
硫酸二甲酯在美國的工業生產開始於20年代20年代,常利用二甲醚三氧化硫連續反應
用途
硫酸二甲酯最常用於對酚、胺和硫醇進行甲基化,反應通常以機理進行,且DMS中第一個甲基轉移的速度更快。儘管此類烷基化反應相對高效,硫酸二甲酯的價格也不昂貴,但它的高毒性極大限制了其應用。其他的甲基化試劑中,碘甲烷毒性較低但價格較貴,也可用於O-甲基化;[碳酸二甲酯毒性更低,可用於N-甲基化。[一般在選用甲基化劑時,需要綜合考慮試劑的毒性及反應的效果。
O-甲基化
Me_2SO_4對酚的甲基化反應是其最廣泛的應用。該反應對一些簡單的醇也適用,比如硫酸二甲酯與叔丁醇反應,可將其轉化為甲基叔丁基醚
醇鹽也可被甲基化:
硫酸二甲酯對碳水化合物的O-甲基化是哈沃斯法(Haworth)測定糖環形結構的基礎,一般反應在鹼溶液中進行。[7]另一種甲基化測定方法以碘甲烷-氧化銀作試劑。
N-甲基化
與胺反應發生N-甲基化,可用於製備季銨鹽或叔胺
含脂肪鏈的季銨鹽可用作表面活性劑或纖維軟化劑。與叔胺的反應如下:
S-甲基化
硫酸二甲酯與硫醇鹽的反應和與醇的反應類似,只是被甲基化的原子變為硫原子:
例如:
該反應可用來製備硫酯
其他用途
硫酸二甲酯可以對DNA中鳥嘌呤的咪唑環N7位甲基化,修飾后甲基化G與核糖之間的糖苷鍵變得不穩定,在鹼性條件下與哌啶作用,磷酸二酯鍵斷裂,產生兩個DNA片段。該過程可用於測定鹼基順序,打斷DNA鏈,等等。此外,用硫酸二甲酯和酸處理DNA后,鳥嘌呤的N7與腺嘌呤的N3位都發生甲基化,處理后得到5'-DNA片段與核苷酸5'-羥基相連,3'-DNA片段與核苷酸3'-羥基相連的產物。這可看作對嘌呤鹼基特異反應
安全
硫酸二甲酯是潛在的致癌物質誘變劑,具揮發性、毒性、腐蝕性及環境危害,可通過皮膚、黏膜和胃腸吸收。其中毒癥狀可能延遲6-24小時顯現出來,從而會造成對中毒源的不敏感及癥狀的進一步惡化。少量的硫酸二甲酯泄露可用濃鹼溶液,如氨水鹼金屬氫氧化物溶液等使之水解處理,但大量泄漏時,水解反應可能會非常劇烈。普通水與硫酸二甲酯反應的最終產物為甲醇與硫酸,反應較慢且產物對環境有害,因而硫酸二甲酯的泄露不可用水處理。
碘甲烷
碘甲烷是一個鹵代烴,分子式寫為,是甲烷的一碘取代物。室溫下為密度大的揮發性液體,偶極矩1.59D,折射率1.5304()、1.5293()。碘甲烷可與常見的有機溶劑混溶,純品無色,暴露於陽光下會分解出I2而帶紫色,可通過加入金屬銅去除。碘甲烷少量存在於稻田中。碘甲烷是有機合成中常用的甲基化試劑。
碘甲烷是取代反應的理想底物,一方面由於其位阻效應很小,便於親核試劑進攻;另一方面由於碘離子是很好的離去基團。因此,碘甲烷可用於對酚和羧酸進行甲基化:
這些例子中,鹼(或)移除羧酸或酚的酸性質子,使之形成羧酸根離子和酚鹽離子,然後作為親核試劑發生反應。
根據軟硬酸鹼理論,碘是“軟”的陰離子,因而碘甲烷所參與的甲基化反應也應在兩位親核試劑較“軟”的一段發生。比如,在與硫氰酸根離子反應時,S更軟,因而從S原子進攻的可能性較從N原子進攻的可能性大,產物主要是硫氰酸甲酯()而非。而且,碘甲烷與1,3-二羰基化合物生成的烯醇鹽之間發生的反應也可用以上理論來解釋。相對於碳原子氧原子較硬,碘甲烷參與的反應也幾乎都生成C-甲基化的產物。
雖然一般不用碘代烴來生成格氏試劑,但由於氟甲烷、一氯甲烷和溴甲烷在室溫下都為氣體,所以碘甲烷也是製取一碳格氏試劑的主要原料,生成的格氏試劑稱為碘化甲基鎂。該生成反應速率很快,常用於演示格氏試劑的製備。碘化甲基鎂的應用在某些方面現在已被甲基鋰所取代。
在蒙山都法中,甲醇與碘化氫反應生成的中間體MeI,很快便在銠催化劑存在下與一氧化碳反應生成乙醯碘,然後水解生成目標產物乙酸。MeI在水解生成碘化氫、一氧化碳和二氧化碳
製備
在甲醇與紅磷的混合物中加入碘時,會發生放熱反應而生成碘甲烷:
反應中生成了三碘化磷中間體,起到了與甲醇發生碘化反應的作用。
此外,碘甲烷也可由硫酸二甲酯與碘化鉀碳酸鈣存在下反應製得:
先將反應產物蒸餾,然後用、水和溶液洗滌,便可得到純凈的碘甲烷。
甲基化反應
碘甲烷是很好的甲基化試劑,但仍有一些缺點:
1.它相對分子質量較大,一摩爾MeI的質量幾乎等於三摩爾的質量;
2.碘化合物較氯化物和溴化物仍顯得比較昂貴,因而在工業上更加便宜的硫酸二甲酯仍有不少應用,儘管它的毒性比碘甲烷要高出很多;
3.碘離子離去基團可能會造成副反應;
4.碘甲烷的毒性比相應的氯化合物和溴化合物要大,對生產工人很不利。
因此在選擇甲基化試劑時,通常要均衡考慮價格、來源、毒性、化學選擇性及反應容易程度等諸多因素。
用途
除了用作甲基化試劑外,碘甲烷的應用還有:
曾被提議用作殺菌劑、除草劑、殺蟲劑或殺線蟲劑及滅火器組分
用作土壤消毒劑,作為溴甲烷(被蒙特利爾公約禁止使用)的替代品
由於折射率的緣故,碘甲烷在顯微鏡方面也有應用
毒性
小白鼠口服碘甲烷的LD50為76mg/kg。在IARC、ACGIH、NTP或EPA分類中,碘甲烷屬於可能致癌物質;IARC(國際癌症研究機構)將其劃為第三類,即“尚不清楚其對人體致癌作用”。
肝臟中,碘甲烷被代謝為S-甲基谷胱甘肽。吸入碘甲烷的煙霧可能造成對肺、肝、腎和中樞神經系統的損傷,可能導致噁心、眩暈、咳嗽或嘔吐,長期皮膚接觸會造成灼傷,吸入大量會造成肺水腫。
碳酸二甲酯
碳酸二甲酯(DMC)是一個有機化合物,可看作碳酸的二甲基酯。它是可燃的澄清液體,沸點,不溶於水,可用作甲基化試劑。相比其他甲基化試劑,如碘甲烷和硫酸二甲酯,碳酸二甲酯毒性較小,而且可被生物降解。
以前以光氣為原料製取碳酸二甲酯的方法已不常用,取而代之的是用甲醇在氧氣存在下的催化氧化羰基化反應製得,較之以前的方法更加環保。
碳酸二甲酯可對苯胺、酚和羧酸進行甲基化,但很多反應都需高壓。可以在迴流DMC時加入DBU,以催化碳酸二甲酯甲基化羧酸的反應:
重氮甲烷是最簡單的重氮化合物,化學式為,室溫下是一個不穩定的黃色有毒氣體,具爆炸性,一般均使用它的乙醚溶液。它用作甲基化試劑,也用於製取亞甲基卡賓。
重氮甲烷是一個線形分子,有多個共振式,中間的氮原子帶有部分正電荷,兩端的碳和氮原子帶有部分負電荷。其分子中可能還含有三原子四電子的大π鍵,從而導致重氮甲烷的偶極矩實際上並不大,與共振結構預測的結果有偏離。
製備
實驗室中製取的重氮甲烷的量通常以mmol計,方法是用N-甲基-N-亞硝基對甲苯磺醯胺(Diazald)的二乙二醇二甲醚和乙醚溶液與溫熱的氫氧化鈉水溶液反應,蒸餾提純;[1]或以1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍(MNNG)為原料,低溫加入氫氧化鉀水溶液也可得到重氮甲烷
反應
一般使用的是重氮甲烷的乙醚溶液。它可以進行的反應有:
醯氯轉化為多一個碳的羧酸、酯或醯胺(Arndt-Eistert合成)。反應首先生成重氮酮氧化銀催化下氮氣離去,生成醯基卡賓,重排得到烯酮,再與水、醇或胺(氨)反應生成羧酸或羧酸衍生物
與醛、酮反應生成多一個碳原子的酮(Buchner-Curtius-Schlotterbeck反應(1885))。首先發生親核加成,之後也涉及基團的遷移。該反應可用於環酮的擴環,副產物是環氧化合物。光解或熱解生成亞甲基卡賓並放出氮氣,常用作卡賓的來源。
甲基化試劑:與羧酸反應生成甲基酯,與酚、β-二酮及β-酮酯的烯醇型生成甲基醚。
與鹼性的發生氫離子交換,生成氘代的。
檢驗
重氮甲烷的含量可通過兩種方法獲得:一是與一定量且過量的苯甲酸在冷乙醚中反應,剩餘的苯甲酸用基準氫氧化鈉滴定;二是用分光光度法分析重氮甲烷的乙醚溶液,其在410nm處的消光係數為7.2。