托伐普坦

中文名稱：托伐普坦

中文別名：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羥基-2,3,4,5-四氫-1-苯並氮雜卓-1-甲醯基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲醯胺

英文名稱：N-[4-(7-chloro-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl)-3-methylphenyl]-2-methylbenzamide

英文別名：UNII-21G72T1950; Tolvaptan; Samsca; benzazepine derivative,32

CAS號：150683-30-0

分子式：C26H25ClN2O3

分子量：448.94100

精確質量：448.15500

PSA：69.64000

LogP：5.82110

結構式：

密度：1.311 g/cm

沸點：594.4ºC at 760 mmHg

閃點：313.3ºC

折射率：1.663

蒸汽壓：5.64E-15mmHg at 25°C

1.疏水參數計算參考值（XlogP）：4.8

2.氫鍵供體數量：2

3.氫鍵受體數量：3

4.可旋轉化學鍵數量：3

5.互變異構體數量：13

6.拓撲分子極性表面積：69.6

7.重原子數量：32

8.表面電荷：0

9.複雜度：674

10.同位素原子數量：0

11.確定原子立構中心數量：0

12.不確定原子立構中心數量：1

13.確定化學鍵立構中心數量：0

14.不確定化學鍵立構中心數量：0

15.共價鍵單元數量：1

【通用名稱】托伐普坦片

【商品名稱】蘇麥卡® Samsca

【英文名稱】Tolvaptan Tablets

【漢語拼音】Tuo Fa Pu Tan Pian

應在醫院進行初次給葯和再次給葯並對血清鈉進行監測。

托伐普坦片的初次給葯和再次給葯應當在能夠密切監測患者血清鈉的醫院裡進行。

過快糾正低鈉血症（例如升高速度>12mEq/L/24小時）可引起滲透性脫髓鞘作用，導致構音障礙、緘默症、吞咽困難、嗜睡、情感改變、強直性四肢軟癱、癲癇發作、昏迷和死亡。一些容易受到影響的患者，包括嚴重營養不良、酒精中毒或者病情進展的肝病，建議減慢糾正速度。

運動員慎用

本品主要成份是托伐普坦。

化學名稱：(±)-4'-[(7-氯-2,3,4,5-四氫-5-羥基-1H-1-苯並雜氮卓-1-基)羰基]-N-鄰-甲苯醯基-間-苯甲胺。

分子式：C26H25ClN2O3

分子量：448.94

本品為藍色片

本品用於治療臨床上明顯的高容量性額正常容量性低鈉血症（血鈉濃度<125mEq/L，或低鈉血症不明顯但有癥狀並且限液治療效果不佳），包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌異常綜合征（SIADH）的患者。

重要限制事項

需要緊急升高血鈉以預防或治療嚴重神經系統癥狀的患者不應使用本品進行治療。

尚未確定使用本品使血清鈉濃度升高后對癥狀改善的益處。

（1）15mg （2）30mg

1、成徠人常用劑量

為評價本品的治療效果，且由於過快糾正低鈉血症可引起滲透性脫髓鞘作用，導致構音障礙、緘默症、吞咽困難、嗜睡、情感改變、強直性四肢軟癱、癲癇發作、昏迷和死亡，因此患者的初次服藥和再次服藥治療應在住院下進行。

本品通常的起始劑量是15mg、每日1次，餐前餐后服藥均可。服藥至少24小時以後，可將服用劑量增加到30mg，每日1次。根據血清鈉濃度，最大可增加至60mg，每日1次。在初次服藥和增加劑量期間，要經常檢測血清電解質和血容量的變化情況，應避免在治療最初的24小時內限制液體攝入。直到服用本品的患者，口渴時應即使飲水。

2、藥物治療的中止

患者停止服用本品后，應指導患者重新限制液體攝入，並檢測血清鈉濃度及血容量的變化。

如果血清鈉水平布不能夠得到適當的改善，應考慮用其他治療方法替換托伐普坦治療或者在托伐普坦治療的基礎上再增加其他治療。對於血清鈉水平有適當改善的患者，應該定期監測其基礎疾病和血清鈉水平，以評價是否需要進一步給予托伐普坦治療。在低鈉血症的情況下，治療持續時間取決於基礎疾病及其治療情況。預計托伐普坦治療可持續至基礎疾病得到妥當治療或者低鈉血症不再是一個臨床問題為止。

3、特殊人群

本品不需要根據患者的年齡、性別、種族、心功能情況、輕度或中度肝功能損傷情況調整用量。

腎功能低下

輕度至中毒腎功能低下患者（肌酐清除率10~79ml/min）不需要調整用量，因為托伐普坦血葯濃度不會升高。尚未對肌酐清除率<10ml/min或正在接受透析患者服用托伐普坦的情況進行評估。預期對無尿的患者沒有獲益。

4、與CYP3A抑製劑、CYP3A誘導劑及P糖蛋白抑製劑的合用應用

CYP3A抑製劑

因托伐普坦通過CYP3A代謝，與強效CYP3A抑製劑合併應用時，可致托伐普坦血葯濃度明顯增高（增高5倍）。與中效CYP3A抑製劑何用對托伐普坦暴露量的影響尚未評估。避免將本品和中效CYP3A酶抑製劑的合併應用。

CYP3A誘導劑

本品與強效CYP3A誘導劑（如利福平）合併應用可使托伐普坦血漿藥物濃度降低85%，因此，在推薦劑量下可能無法得到本品的預期臨床療效。應根據患者的反應性調整劑量。

P糖蛋白抑製劑

托伐普坦是P糖蛋白的作用底物，本品與P糖蛋白抑製劑（環孢菌素A等）合併應用時，需要減少本品的用量。

最常見的不良反應（發生率高於安慰劑5%以上）包括口渴、口乾、乏力、便秘、尿頻或多尿以及高血糖。

下述情況下禁止使用本品：

1、急需快速升高血清鈉濃度

尚未進行本品對急需快速升高血清鈉作用的研究。

2、對口渴不敏感或對口可不恩呢號正常反應的患者

對於不能自主調節自身體液平衡的患者，會招致血清鈉糾正過快、高血鈉以及低容量風險的增加。

3、低容量性低鈉血症

有使低容量情況惡化的風險，包括有低血壓和腎功能衰竭併發症時，弊大於利。

4、與強效CYP3A抑製劑合併應用

與酮康唑200mg合併應用后，托伐普坦的暴露量升高了5倍。如果增加用量，托伐普坦暴露量可能進一步升高，目前還沒有充分的經驗來明確與諸如克拉黴素、酮康唑、伊曲康唑、利托那韋、茚地那韋、尼菲那韋、沙奎那韋、奈法唑酮和泰利黴素等強效CYP3A抑製劑合併應用時如何調整劑量才能安全地使用托伐普坦。

5、無尿症患者

對於不能生成尿的患者，不能預期臨床的有益性。

6、對本品任何成份過敏者

7、高血鈉症患者

1、過快糾正血清鈉濃度會導致嚴重的神經系統後遺症

過快糾正低鈉血症的血清濃度（>12mEq/L/24小時）有發生滲透性脫髓鞘綜合征的風險，滲透性脫髓鞘可引起構音障礙、緘默症、吞咽困難、嗜睡、情感改變、痙攣性四肢軟癱、癲癇發作、昏迷和死亡。對於嚴重營養不良、酒精中毒及晚期肝疾病等易發生滲透性脫髓鞘的患者，建議減慢血清鈉的糾正速度。在一項托伐普坦起始劑量為15mg、每日1次的劑量遞增對照臨床試驗中，托伐普坦組有7%血清鈉<130mEq/L的受試者，在服藥后8小時血清鈉濃度升高了8mEq/L以上；2%受試者服藥后24小時的血清鈉濃度升高12mEq/L以上。安慰劑組中，1%血清鈉濃度<130mEq/L受試者服藥后8小時血清鈉濃度升高8mEq/L以上，但沒有受試者服藥后24小時血清鈉濃度升高超過12mEq/L。儘管在這些研究中沒有出現滲透性脫髓鞘綜合征即相關的神經系統後遺症，但有報告指出血清鈉濃度糾正過快會出現政協癥狀。對於正在服用本品的患者，尤其是服藥初期及增加劑量后，應注意觀察血清鈉濃度和神經系統癥狀。SIADH或血清鈉濃度極低的患者如果過快糾正血清鈉濃度則風險更高。對於服用本品血清鈉濃度升高過快的患者，需要停止或中斷服藥，並應考慮給予低滲液體。服用本品的24小時內若限制液體攝入，可能會導致血清鈉濃度糾正過快，一般應該避免這種限制。

2、肝損傷

在長期、高劑量使用托伐普坦的研究中--其所針對的適應症與本說明書中所記載的不同，觀察到托伐普坦引起的肝損傷。研究中，3名使用托伐普坦的患者被觀察到同時出現臨床顯著的血清谷丙轉氨酶（ALT）升高（大於正常值上限3倍）和血清總膽紅素升高（大於正常值上限2倍）。另外，托伐普坦組有4.4%（42/985）的患者被觀察到ALT顯著升高，而安慰劑組是1.0%（5/484）。絕大多數肝酶異常在開始治療的18個月內被發現。停止使用托伐普坦后，這些升高的指標大部分逐漸好轉。這些發現提示，托伐普坦有可能引起不可逆的、致命的肝損傷。

在托伐普坦的其他研究中--包括用以獲得本說明書中適應症的研究，未發現肝損傷的發生高於安慰劑。然而，這些結果並不能夠排除按本適應症使用托伐普坦的患者發生累死肝損傷的風險性。

為降低顯著或不可逆肝損傷的風險，應該在開始使用托伐普坦之前、使用后18個月內的每月通過血液檢查監測肝轉移酶和膽紅素，在此之後應定期（如每3-6個月）檢查。如正在使用托伐普坦的患者報告有疲勞、厭食、上腹不適、小便顏色異常變深或黃疸等可能預示肝損傷或肝損傷惡化的癥狀，應立即進行肝功能檢測。如懷疑發生肝損傷或肝損傷的惡化，應立即停用托伐普坦，並進行適當的治療和研究起發生的原因。托伐普坦不應再次倍使用在發生肝損傷的患者身上，除非確定肝損傷的發生與使用托伐普坦無關。

3、肝硬化患者的胃腸道出血

在以低鈉血症患者為受試者的臨床試驗中，伴有肝硬化的患者服用了托伐普坦，托伐普坦組63例收視這種有6例（10%）、53例安慰劑組中有1例（2%）出現了胃腸道出血。對於肝硬化患者，只有判定治療獲益大於風險時才能使用本品。

4、脫水及血容量減少

服用托伐普坦片后，可出現明顯排水利尿作用，一般情況下通過飲水可以削弱其影響。尤其是正在使用利尿劑，或限制液體攝入，可能存在血容量減少的患者，服用分托伐普坦片有發生脫水和體液量減少的可能性，在一項低鈉血症患者連續服用托伐普坦或安慰劑的對照臨床試驗中，脫水的發生率托伐普坦組（607例）為3.3%，安慰劑組為1.5%。對於服用本品后出現醫學上明顯的血容量減少的體征或癥狀的患者，應中斷或停止服藥療，並應密切關注生命體征、液體平衡以及電解質，提供輔助性治療。在服用分本品期間，限制液體攝入會增加發生脫水和體液量減少的風險，服用本品的患者應在口渴時持續飲水。

5、高滲鹽水的合併應用

尚無本品和高滲鹽水合併應用的經驗，不推薦與高滲鹽水合併應用。

6、高鉀血症或升高血清鉀濃度的藥物

服用托伐普坦后，隨著隨細胞外液量的急劇減少，可能導致血清鉀濃度升高。對於正在使用升高血清鉀濃度藥物的患者或血清鉀濃度>mEq/L的患者，服藥開始后應監測血清鉀濃度。

7、排尿困難

必須確保排尿量，有部分排尿困難的患者，例如前列腺肥大或者有排尿疾患的患者發生急性尿瀦留的風險升高。

8、糖尿病

血糖濃度升高的糖尿病患者（例如超過300mg/dl）可能出現假性低鈉血症。在托伐普坦治療之前和治療期間應排出這種情況。

托伐普坦可能引起高血糖。因此，在接受託伐普坦治療的糖尿病患者應謹慎管理，尤其那些沒有得到很好控制的Ⅱ型糖尿病患者。

9、乳糖和半乳糖不耐受

Samsca含有輔料乳糖有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、缺少乳糖酶或者葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應服用本品。

孕婦及哺乳期婦女用藥

目前對懷孕婦女使用托伐普坦片尚無足夠且具有良好對照的研究。在動物試驗中，發生了顎裂、短肢、小眼畸形、骨骼畸形、胎仔體重下降、骨化延遲、胚胎死亡。本品沒有在孕婦中進行對照試驗。對於孕婦能否使用托伐普坦，僅在判定治療獲益大於對胎兒的危險性後方可在孕期使用本品。

本品對人體分娩、生產的影響尚不清楚。

本品在乳汁中是否有分佈尚不清楚。哺乳期大鼠經口給予托伐普坦時，托伐普坦可經乳汁排泄。由於很多藥物都可經人乳汁排泄，且托伐普坦可能會給乳幼兒帶來嚴重的不良反應，所以應根據需要決定母親服用分托伐普坦或停止哺乳。

兒童用藥

本品在18歲以下兒童及青少年中用藥的安全性和有效性尚未確立，不推薦本品用於18歲以下的兒童及青少年。

老年用藥

在臨床試驗中所有接受託伐普坦片治療的低血鈉症患者中，42%的人年齡≥65歲，19%的患者年齡≥75歲。在安全性和有效性上未觀察到老年患者和年輕患者的差別，且在其他臨床經驗中，老年患者和年輕患者的反應也沒有不同，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。年齡增加對托伐普坦血葯濃度沒有影響。

1、合併用藥對托伐普坦的影響

（1）酮康唑及其他強效CYP3A抑製劑

托伐普坦主要通過CYP3A代謝。酮康唑是強效CYP3A抑製劑，也是P糖蛋白抑製劑。托伐普坦與酮康唑200mg/日合併應用后，可致托伐普坦的暴露量增加5倍。本品與酮康唑400mg/日或其他強效CYP3A抑製劑（如克拉黴素、伊曲康唑、泰利黴素、沙奎那韋、尼菲那韋、利托那韋、奈法唑酮）的最高劑量聯合應用，托伐普坦的暴露量會進一步增高。因此，本品不能與強效CYP3A抑製劑聯合應用。

（2）中效CYP3A抑製劑

尚未對中效CYP3A抑製劑（如紅黴素、氟康唑、阿瑞匹坦、地爾硫卓、維拉帕米）與托伐普坦合併應用對托伐普坦暴露量的影響進行研究。可以預料中效CYP3A抑製劑和托伐普坦合併應用會增加托伐普坦的暴露量。因此，一般應避免本品與中效CYP3A抑製劑合併應用。

（3）西柚汁

服用分托伐普坦時如引用西柚汁，tfpt的暴露量升高1.8倍。

（4）P糖蛋白抑製劑

使用環孢素等P糖蛋白抑製劑的患者若合併應用托伐普坦，應根據療效減少托伐普坦的用量。

（5）利福平及其他CYP3A誘導劑

利福平是CYP3A和P糖蛋白的誘導劑。與利福平合併應用后，托伐普坦的暴露量降低85%。因此，常用劑量的托伐普坦與利福平或其他誘導劑（利福布汀、利福噴汀、巴比妥類藥物、苯妥英、卡馬西平、聖約翰草等）合併應用，則不能得到期待的療效。此時應該增加托伐普坦劑量。

（6）洛伐他汀、地高辛、呋塞米和氫氯噻嗪

與洛伐他汀，地高辛，呋塞米，氫氯噻嗪合併應用，對托伐普坦的暴露量沒有影響。

2、托伐普坦對其他藥物的影響

（1）地高辛

地高辛是P糖蛋白的第五，而托伐普坦是P糖蛋白抑製劑。托伐普坦與地高辛合併應用，可致地高辛的暴露量升高1.3倍。

（2）華法林、胺碘酮、呋塞米、氫氯噻嗪

與托伐普坦合併用用，華法林、呋塞米、氫氯噻嗪、胺碘酮（或其火星代謝物，去乙胺碘酮）的葯代動力學沒有明顯變化。

（3）洛伐他汀

tfpt是CYP3A的弱抑製劑。洛伐他汀與托伐普坦合併應用后，洛伐他汀和活性代謝物洛伐他汀-β羥化物的暴露量分別升高1.4倍和1.3倍，但臨床上沒有明顯變化。

3、藥效學的相互作用

與呋塞米和氫氯噻嗪比較，服用托伐普坦后的24小時尿量多、排尿速度快，托伐普坦與呋塞米和氫氯噻嗪合併應用時，24小時尿量、排尿速度與單獨服用托伐普坦時相同。

儘管沒有進行藥物相互作用研究，但在臨床試驗中，曾與β受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑製劑、保鉀利尿劑合併應用。與血管緊張素受體拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑製劑、保鉀利尿劑合併應用時，高鉀血症的不良反應發生率與安慰劑合併應用時高約1%~2%。與這些藥物合併應用時，應監測血清鉀濃度。

健康受試者進行的試驗中，托伐普坦單次口服劑量高達480ng、以及連續口服5天、300mg/日，結果均顯示本品耐受性良好。對於托伐普坦中毒，沒有特異性解毒劑。急性過量給予托伐普坦所產生的癥狀和體症是可以預期的過強的藥理作用反應，即血鈉濃度的升高、多尿、口渴、脫水、低血容量。

大鼠和狗經口給予托伐普坦的LD50為>2000mg/kg，大鼠及狗單次經口給予托伐普坦2000mg/kg（最大可用量），未觀察到動物死亡。小鼠單次經口給葯的致死量是2000mg/kg，死亡動物曾出現自主運動減少、蹣跚步態、震顫及體溫過低等中毒癥狀。

如果藥物過量，首先中藥的是明確中毒程度。獲得藥物過量使用詳細過程和內容，並且要進行體格檢查。也應當考慮可能與多個藥物有關。

治療包括監測呼吸、心電圖、血壓，同時給予對症和支持治療，根據需要補充水和電解質。對於長期使用強效排水利尿劑，僅靠飲水不嫩惡搞滿足需要的患者，應該密切關注電解質及體液平衡情況，同時靜脈給予低滲液體。

立即進行心電圖監測，直至心電圖參數恢復正常。托伐普坦與人血漿蛋白的結合率較高（>99%），因此透析不嫩惡搞去除托伐普坦。在過量服藥患者康復前，應當持續對患者進行密切的醫學管理和監測。

1、藥理作用

托伐普坦是選擇性的血管加壓素V2受體拮抗劑，與血管加壓素V2受體的親和力是天然精氨酸血管加壓素（AVP，又稱抗利尿激素ADH）的1.8倍。托伐普坦與血管加壓素V2受體的親和力是托伐普坦與Vla受體親和力的29倍。當口服給葯時，15~60mg劑量的托伐普坦能夠拮抗AVP的作用，提高自由水的清除和尿液排泄，降低尿液的滲透壓，最終促使血清鈉濃度提高。通過尿液排泄鈉和鉀的量以及血漿鉀濃度並沒有顯著改變。托伐普坦的嗲些產物與托伐普坦相比，對人體血管加壓素V2受體的拮抗劑作用沒有或很微弱。給予托伐普坦后，天然精氨酸血管加壓素的血漿濃度會升高（平均2~9pg/ml）。

健康受試者單次口服托伐普坦60mg2~4小時后，出現排水利尿作用和血清鈉濃度升高。服藥4~8小時后，血清鈉濃度最高升高6mEq，尿排泄速度高達9ml/分鐘。托伐普坦的藥理作用滯後於血葯濃度。

服藥后24小時，血清鈉濃度約為峰值的60%，但尿排泄速度未繼續增加，服用托伐普坦60mg以上時，未見排水利尿作用和血清鈉濃度進一步增強和升高。服用本品推薦劑量為15~60mg、1日1次，先出現排水利尿作用，隨後血清鈉濃度升高。

在健康受試者進行的探討托伐普坦對QTc間期影響的雙盲、平行、安慰劑對照、陽性葯臨床試驗中，172例健康受試者連續服用了tfpt30及300mg、莫西沙星400mg、安慰劑，1日1次。服用托伐普坦30及300mg后，服藥第1天和第5天托伐普坦未對QTc間期有明顯影響。服藥300mg時，tfpt的血葯濃度峰濃度約為30mg的4倍。第1天服用莫西沙星2小時后延長17ms，表明本試驗用於探討tfpt對QT間期影響的設計合理。

2、毒理研究

生殖毒性

一般生育力研究中，雄雌大鼠分別經口給葯100、300和1000mg/kg/天。最高劑量組的黃體數和著床數低於對照組。妊娠大鼠器官形成期經口給予托伐普坦10、100和1000mg/kg/天，可見100、1000mg組母體動物的體重增加被抑制及攝食量減少，1000mg組（按體表面積換算為最高臨床推薦用量的162倍）可見胎仔體重下降以及骨化延遲。妊娠家兔胚胎器官形成期經口給予托伐普坦100、300和1000mg/kg/天，所有劑量組母體動物出現體重增加被抑制和攝食量減少，且在中、高劑量組出現流產。1000mg組（最高臨床推薦用量的162倍）中可見胎仔死亡率增加、小眼畸形、眼瞼未閉、顎裂、四肢短小、骨骼畸形。目前尚無完整、良好對照的孕婦應用tfpt的研究，只有在判定治療益處大於對胎兒的危險性後方可使用。

遺傳毒性

體外遺傳毒性試驗（細菌回復性突變研究、中國倉鼠肺成纖維細胞的染色體畸變研究）和體內研究（大鼠微核研究），均未顯示有遺傳毒性。

致癌性

在為期兩年的研究中，雌雄大鼠經口給葯達1000mg/kg/天（按體表面積換算為人類最高臨床推薦劑量的162倍），雄性小鼠60mg/kg/天（為人類最高臨床推薦劑量的5倍）、雌性小鼠100mg/kg/天（為人類最高臨床推薦劑量的8倍）時，未見腫瘤發生率明顯增加。

在健康受試者中進行了單次口服托伐普坦達480mg及多次口服托伐普坦達300mg、一日1次給葯的葯代動力學試驗。血葯濃度曲線下面積（AUC）與劑量成正比。但是，當劑量超過60mg時，血葯濃度峰值Cmax的升高比例低於計量增加比例。托伐普坦的葯代動力學特徵具有立體選擇性，鏡像異構體S-(-)體和R-(+)體的穩態比是3：1。托伐普坦的絕對生物利用度尚不清楚。服用量的至少40%被吸收，並以托伐普坦和代謝物的形式存在。服藥2~4小時，血葯濃度達峰。飲食並不影響托伐普坦的生物利用度。體外試驗數據標明，托伐普坦是P糖蛋白底物和抑製劑。托伐普坦的血漿蛋白結合率較高（99%），表觀分佈容積約為3L/kg。托伐普坦多數通過非腎臟代謝途徑消除，並主要通過CYP3A代謝。口服后的清除率約為4ml/min/kg,且末期的消除半衰期約為12小時。托伐普坦1日1次服藥的藥物蓄積係數為1.3，且血葯濃度谷值低於峰值的16%，因此認為主葯的半衰期不足12小時。托伐普坦的血葯濃度峰值和平均血葯濃度個體差異較大，變動係數為30%~60%。

在各種原因引起低血鈉癥狀的患者中，托伐普坦的消除率下降至2ml/min/kg。中、重度肝疾病及充血性心力衰竭患者中，托伐普坦的清除率下降，表觀分佈容積增加，但均無臨床意義。肌酐酸清除率為10~79ml/min的患者和腎功能正常患者之間，托伐普坦的血葯濃度和藥物反應性沒有差異。

遮光，密封保存

雙鋁包裝，每板5片、7片、10片，每盒1板

36個月

YBH03332011

15mg片：國葯准字H20110115

30mg片：國葯准字H20110116