藥物相互作用

1.1葯代動力學相互作用

可發生在吸收、分佈、代謝、排泄4個階段，其中代謝性藥物的藥物相互作用(DDIs)發生率最高，約佔葯代動力學相互作用的40%。代謝性藥物相互作用是指2種及其以上藥物在同時或序貫用藥時，在代謝環節產生作用的干擾，結果使療效增強甚至產生不良反應，或療效減弱甚至治療失敗。具有酶促作用的藥物，一般加速另一種藥物的代謝而使半衰期縮短。如苯巴比妥是肝葯酶誘導劑，增加其他藥物的代謝，使之作用減弱。反之，具有酶抑制作用的藥物則使另一種藥物的代謝減慢，從而延長該藥物的半衰期。如地高辛在腸道可經正常菌群代謝成雙氫地高辛，若合用紅黴素，則抑制了正常菌群，可使地高辛血葯濃度升高。氯吡格雷是前體藥物，通過肝臟細胞色素P450代謝變為有活性的代謝產物，可顯著地不可逆性阻斷血小板ADP P2Y12。一些抑制CYP2C19的藥物包括一些質子泵抑製劑(PPI)，可減少氯吡格雷活性代謝產物生成，從而增加不良事件，降低該葯的臨床有效性。對於正在接受氯吡格雷治療的患者，應盡量避免PPI與氯吡格雷的聯用。Ho等及Juurlink等的研究顯示，H2受體阻滯劑的使用並不會增加再發心血管事件的風險，故對於需要抑酸治療的患者可考慮使用H2受體阻滯劑，如雷尼替丁等。然而，對於必須使用PPI的患者應小心謹慎，盡量縮短使用時間。另外，同時服用親脂的他汀類藥物如阿托伐他汀、辛伐他汀，可與氯吡格雷競爭CYP3A4受體削弱氯吡格雷的血小板抑制作用。為此，臨床上傾向於應用氯吡格雷的同時應用不影響CYP3A4代謝的他汀類藥物。

1.2藥效學相互作用

是指藥物合用時，一種藥物改變了另一種藥物的藥理效應，但對血葯濃度並無明顯影響，而主要是影響藥物與受體作用的各種因素。氫氯噻嗪是老年高血壓及充血性心力衰竭患者的常用藥，長期服用可引起血鉀減少，低血鉀時心肌應激性增強，心肌對強心苷的敏感性增強，易引起心率加快、心律失常。故強心苷不宜與排鉀利尿葯聯用。羅紅黴素、左氧氟沙星、克林黴素等與茶鹼類藥物聯用，可使茶鹼清除率降低，易引起茶鹼在體內積蓄中毒，聯用時需監測茶鹼的血葯濃度。

絕大多數藥物在腸道和1或肝臟中經過細胞色素P450酶系代謝，P450酶系被抑制或被誘導是導致代謝性DI的主要原因，其中酶抑制作用所致的臨床意義遠大於酶誘導作用，約佔代謝性相互作用的70%，酶誘導作用引起的DI約佔23%。藥物轉運蛋白也是產生DI的一個重要的因素。

2.1細胞色素P450

藥物在體內代謝包括兩相反應：I相反應是氧化還原反應，主要涉及CYP酶家族；II相反應是結合反應，涉及到谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸鹽和甘氨酸等。通常情況下，一種藥物要經過多種亞型的CYP酶代謝，僅少數藥物經單一的葯酶代謝。估算認為，約有60%的處方葯是經過CYP酶代謝。現已經確定的細胞色素P450家族為18個家族42個亞族。參與代謝的CYP酶主要是CYP3A4、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 5種，佔CYP酶的95%。約有55%的藥物經CYP3A4代謝，20%經CYP2D6代謝，15%CYP2C9和CYP2C19代謝。

2.2P蛋白

對吸收的影響P蛋白對藥物吸收的影響是其介導的藥物相互作用所致。P蛋白的底物廣泛，它所介導的藥物外排是口服藥物吸收差異和生物利用度變異的一個主要原因。P蛋白的底物如地高辛、環孢素、他克莫司等的吸收很容易受到P蛋白的抑製劑（如維拉帕米、奎尼丁）或誘導劑（如利福平）的影響，導致生物利用度的增加或減少。對於一些治療指數窄的藥物，生物利用度的改變可以引起血葯濃度的相應改變而導致中毒或治療無效。P蛋白抑製劑主要包括維拉帕米、纈沙坦、奎尼丁等，但是親和力低，達到所需要的抑制效果時會產生很大的毒性。水果蔬菜、草藥和其他食物中的一些成分如黃酮醇、香豆素類都能調節P蛋白的活性，進而影響藥物的體內處置。黃酮類化合物主要抑制P蛋白ATP酶活性，增加了底物的吸收；葡萄柚汁中的呋喃香豆素同時抑制CYP3A4酶和P蛋白，使藥物的吸收明顯增加。

3.1實施個體化給葯

對於兒童、老年人、肝腎功能減退的特殊人群，臨床用藥時要特別注意藥物的相互作用。因藥物在體內的代謝和排泄減少，會引起血葯濃度升高而易發生不良反應。盡量避免聯合應用使治療較難控制的藥物或容易導致嚴重不良相互作用的藥物，最好選擇更安全的替代藥物。

3.2重視藥品說明書

應用一種藥物療效不佳時，就需要更改藥品或選擇其他藥品進行合理配伍。但並非所有配伍都是合理的，有些配伍會使藥物的治療作用減弱，導致治療失敗；有些配伍會使不良反應或毒性增強，引起嚴重不良反應；還有些配伍使治療作用過度增強，超出了機體耐受，也可引起不良反應。這些均屬配伍禁忌。藥品說明書中詳細記載了藥物的溶劑選擇和相互作用，醫師和藥師使用前應仔細閱讀，做到心中有數，避免可能出現的不利相互作用。

3.3重視易發生藥物相互作用的高風險人群用藥

國內研究報道，年齡不小於65歲的患者服用華法林出血事件發生率顯著高於65歲以下患者。因此，對於患各種慢性疾病的老年人，需長期應用藥物維持治療的患者，多臟器功能障礙者，接受多家醫院或多名醫生治療的患者，均應詳細詢問其服藥史，綜合考慮病情，力求用藥少而精。

3.4牢記易發生藥物相互作用的高風險藥物

如抗癲癇藥物(苯妥英鈉)、心血管病藥物(奎尼丁、普萘洛爾、地高辛)、口服抗凝葯(華法林、雙香豆素)、口服降糖葯(格列本脲)、抗生素及抗真菌葯(紅黴素、利福平、酮康唑)及消化道用藥(西米替丁、西沙必利)。華法林是臨床常用的抗凝葯，抗凝療效高且價格便宜，但不足之處是與多種藥物會發生相互作用。如與頭孢菌素類抗生素(頭孢哌酮、頭孢噻吩等)、大環內酯類抗生素、胺碘酮等合用可增強華法林抗凝作用，與維生素K、口服避孕藥和雌激素等能競爭有關酶蛋白，促進凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ的生成，拮抗華法林的作用，使抗凝作用減弱。

3.5不宜頻繁更換藥物

在治療或處理疾病過程中，若必須換藥並存在藥物相互作用時，由於藥物相互作用的時間、過程和程度隨藥物和患者不同而有所變化，則應密切觀察換藥后的治療效應和不良反應。

3.6及時進行治療藥物監測

如重要器官功能衰竭的患者，當疾病本身影響藥物的代謝和排泄時，應進行治療藥物監測，以便及時調整用藥劑量和藥物治療方案，避免發生嚴重不良反應和醫源性疾病。

3.7不能忽視中西藥之間的相互作用

甘草是很常用的一種中藥，大部分中藥處方中都有甘草。不過，對於服用地高辛的患者，如果服用甘草可能會增加地高辛的毒性。另外，人蔘還可增加肝素、阿司匹林和非甾體抗炎葯如布洛芬、萘普生和布洛芬的出血效應。張宇報道了1例冠心病房顫患者，在服用華法林期間加服紅花水煎劑過量致泌尿系出血。銀杏葉和辛伐他汀是臨床常聯合使用的心血管類葯。試驗顯示，20mg/kg銀杏葉製劑與辛伐他汀合用時，並無顯著的相互作用發生，當劑量在200mg/kg時可誘導CYP 3A 的活性，促進辛伐他汀的體外代謝，故臨床兩葯合用時應分開服用。

3.8兼顧食物對藥物的影響

藥物的相互作用主要是指藥物與藥物之間的相互作用，同時也包括藥物與煙、酒、食物之間的相互作用。食物影響藥物療效的例子也很多，如服用苯巴比妥類藥物的同時飲酒可能會增加藥物吸收，使神經系統的抑制效應增強。葡萄汁不應與某些降壓藥及預防器官移植排斥反應的環孢素同時使用，因為葡萄汁可引起這些藥物在體內濃度升高，從而增加這些藥物的不良反應。葡萄汁也會與抗焦慮藥物丁螺環酮、抗瘧疾藥物對環己二醇和催眠藥物酣樂欣發生相互作用引起血壓升高。巧克力中的咖啡因也可與刺激性藥物如利他林發生相互作用，增加藥物的效應或降低鎮靜催眠藥物如唑吡坦的作用。

3.9利用合理用藥監測系統

利用合理用藥監測系統提高醫院的安全用藥水平。該系統是一種規範化、自動化的管理系統，是根據臨床合理用藥專業工作的基本特點和要求，採用計算機資料庫組織原理和技術，通過將科學、權威和更新的醫學、藥學及相關學科知識進行信息標準化處理后，應用於醫囑審查和醫藥信息查詢，從而預防藥物不良事件發生，實現合理用藥。通過該系統可以實時提供臨床藥物治療過程中藥物之間的體外配伍禁忌、體內相互作用、藥物不良反應等警示信息，完全不正確的用黑色符號表示，不很合理的用紅色符號表示，有助於臨床醫務人員制訂和實施合理的藥物治療方案。

重視藥物相互作用，對提高醫療質量、安全有效的聯合用藥極為重要。深入了解藥物在體內的吸收、分佈、代謝和排泄過程，以及各種藥物在體內的相互作用，可以趨利避害，減少藥品不良反應，保證用藥安全。