環孢菌素A

環孢菌素 A(CyclosporineA,CsA) 是一種從絲狀真菌(Tolypocladium inflatum)培養液中分離出的由 11 個氨基酸組成的環肽。該葯發現於 1969 年, 1976 年瑞士 Sandoz 公司首次報道了由半知菌屬多孔木霉(Tolypocladium inflatum)[后更名為雪白白僵菌(Beauvcria nivea)]和光澤柱孢菌(Cylindrocarpon lucidum)產生的環孢菌素 A。此後各國的科學家又陸續報道了由 13 種其他產生菌，如茄病鐮刀菌(Fusarium solani)和侵菅新赤殼菌(Neocosmospora varinfecta)等產生環孢菌素 A。

從 20 世紀 80 年代 CsA 作為免疫抑製劑用於臨床以來，在器官移植治療中發揮了重大作用，奠定並推動了器官移植的發展。目前，全世界已有超過 20 萬例的患者使用環孢菌素 A 作為器官移植時的抗排斥反應藥物。作為免疫抑製劑它還被應用於一些自身免疫性疾病的治療，如對類風濕關節炎及白塞（Behet’S disease，貝赫切特綜合征），取得了較為滿意的療效，對 I 型糖尿病、牛皮癬和寄生蟲病如瘧疾、血吸蟲等有一定療效。此外，環孢菌素 A 還具有廣泛的其它生物學活性如抗真菌、抗寄生蟲、抗 HIV、抗炎、逆轉腫瘤細胞多葯耐葯等作用，但是，由於其存在比較嚴重的肝腎毒性以及溶解性差，治療指數窄，生物利用度低等缺點影響了它在這些領域的進一步應用。人們開始嘗試對其結構進行改造合成了一系列化合物，並從中尋找毒副作用低的免疫抑製劑或雖然無免疫抑制活性，但毒性低，具有其它生物學活性的衍生物。

CsA 免疫抑制作用機制和構效關係

環孢菌素 A 發揮作用的主要機制是環孢菌素 A 與親環孢素(Cyclophilins,CyP) 形成複合物再與依賴鈣 / 鈣結合蛋白的鈣調磷酸酶 (CaN) 作用，抑制NF-AT(nuclear factors of activated T cell, 活化 T 細胞核因子)的去磷酸化使其不能進入核內，從而抑制IL-2 的產生，T 淋巴細胞的生成受抑制。

環孢菌素 A 結構的 1，2，3，10，11 位氨基酸是環孢素 A 與 CyP 的結合區；3-9 位氨基酸是與 CaN 作用的效應區。CyP 是廣泛存在於原核和真核生物組織中的一種蛋白，是肽醯－脯氨醯順反異構酶(PPIase)家族成員，具有 PPIase 活性，可以催化肽或蛋白底物的肽醯－脯氨醯順反式之間的內部轉化。

當 CsA 和 CyP 結合后，CsA 分子結構與遊離 CsA 分子結構相比其構象發生了明顯的變化，分子中原有的氫鍵均斷裂，形成新的氫鍵；分子中的醯氨鍵也由順式轉化為反式，這樣形成的複合物才能與 CaN 作用；單獨的 CsA 或 CyP都不能與 CaN 作用。研究發現，環孢菌素 A 只需要結合 1%～10%的親環孢素就能發揮其免疫抑制活性。但是在環孢菌素中與 CyP 的結合能力的強弱並不能體現為免疫抑制的強弱，如下圖表中所示與 CyP 結合能力強的免疫抑制活性不一定就強，而與 CyP結合能力很弱的也不一定就沒免疫抑制活性。

CsA 和 CyP 的結合是產生抑制 CaN 活性的基礎，在環孢菌素 A 與 CyP 的結合區中對結合有重要貢獻的是 CsA 的 1 位氨基酸 MeBmt--((2S,3R,4R,6E)-3-羥基-4-甲基-2-甲氨基-6-辛烯酸)，氨基酸 MeBmt 結構與 CyP 的最適底物結構相似，形成的過渡態能量最低最穩定，這對 CsA 和 CyP 的高親和力是很重要的。

CsA 具有的生物活性

抗炎作用：甲醯肽受體（FPR）屬於 G 蛋白偶聯受體（GPCR）。其參與了宿主炎症反應。研究顯示，CsA 具有強的免疫抑制活性，也具有抑制甲醯肽受體激動劑 fMLF 的作用，抑制其誘導的細胞脫顆粒、趨化性和鈣動員等。

抗真菌作用：CsA、CsC 最早是在篩選抗真菌活性產物中被發現的，但是研究表明其抗真菌譜窄，只對少數真菌有作用，如鏈孢黴菌（Neurospora）, 粗球孢子菌（Coccidioides immitis）等，但作用機制還不清楚。

轉腫瘤多葯耐葯(MDR)：環孢菌素系列化合物逆轉腫瘤多葯耐葯的作用機制可能是它們與 Pgp（P-糖蛋白，目前認為腫瘤多葯耐葯主要是由該蛋白的過度表達引起的）結合后抑制了 Pgp 的轉運功能，或使 Pgp 分子變構降低了 Pgp與藥物結合的親和力，也可能是環孢菌素介導了非活性 Pgp 構象形式的募集，導致與活性形式比例失衡所致。

抗寄生蟲作用：在研究 CsA 抗微口膜殼絛蟲（Hymenolepis microstoma）實驗中發現，CsA 有抗該絛蟲的作用。雖然目前實驗證明環孢菌素與 CyP 的結合併非是抗寄生蟲的重要因素但具體作用機制尚未明了。對人類免疫缺陷病毒（HIV）的作用：HIV-1 衣殼蛋白中的部分肽段能與甲醯肽受體作用，如 gp41 上的 T20/DP178，亮氨酸鋅指結構域 T21/DP107、N36、2019 和 2021 肽段，gp120 上的兩個肽段（F 肽段和 V3 肽段）等，結合后它們能激活 FPR 受體或（和）FPRL1 受體（甲醯肽同源受體 1）。

口服：劑量依病人情況而定，一般器官移植前的首次量為每日每千克體重14～17．5mg，於術前4～12小時1次口服，按此劑量維持到術后1～2周，然後根據肌酐和山地明血葯濃度，每周減少5%，直到維持量為每日每千克體重5～10mg止。同時給激素輔助治療。口服液在服用前一定要用所附的吸管，以牛奶、巧克力或桔子汁等稀釋，溫度最好為25℃。打開保護蓋后，用吸管從容器內吸出所需山地明量（一定要準確），然後放入盛有牛奶、巧克力或桔子汁的玻璃杯中（不可用塑膠杯），藥液稀釋攪拌后，立即飲用，並再用牛奶等清洗玻璃杯后飲用，確保劑量準確。用過的吸管放回原處前，一定要用清潔干毛巾擦乾，不可用水或其他溶液清洗，以免造成山地明藥液混濁。靜注法僅用於不能口服的病人，首次靜脈注射量應在移植前4～12小時，每日每千克體重5～6mg（相當於口服量的1/3），按此劑量可持續到手術后，直到可以口服山地明為止。使用前應以5%葡萄糖或等滲鹽水稀釋成1:20至1:100濃度，緩慢地於2～6小時內滴完。

1.腎毒性：腎小球血栓、腎小管受阻、蛋白尿、管型尿。

2.肝毒性：低蛋白血症、高膽紅素血症、血清轉氨酶升高。

3.神經系統：運動性脊髓綜合征，小腦樣綜合征及精神紊亂、震顫、感覺異常等。

4.胃腸道：厭食、噁心、嘔吐。

5.用於骨髓移植雖無禁忌證，但有不良反應。

6.有高血壓、多毛症。靜脈給葯偶可見胸、臉部發紅、呼吸困難、喘息及心悸等過敏反應。一旦發生應立即停葯，嚴重者靜注腎上腺素和給氧搶救。

7.1歲以下兒童不宜用。儲存、有效期